胰高血糖素對葡萄糖穩態至關重要,其失調與糖尿病有關。盡管有廣泛的研究,控制胰高血糖素分泌的機制仍然不完全清楚。

2024年12月19日,清華大學王一國、上海交通大學王計秋、浙江大學孟卓賢共同通訊在Cell Metabolism(IF=27.7)在線發表題為“A famsin-glucagon axis mediates glucose homeostasis”的研究論文,該研究發現揭腸促生存素(famsin),一種腸道分泌的激素,促進胰高血糖素的釋放和調節葡萄糖穩態。從機制上講,在小鼠中,famsin與其受體OLFR796結合(在人類中為OR10P1),啟動胰島細胞內質網中的鈣釋放。這個過程觸發胰高血糖素分泌,從而通過胰高血糖素信號傳導促進肝臟葡萄糖生成。此外,饑餓素信號的缺乏減少了肝臟葡萄糖的產生并降低了血糖水平,強調了腸促生存素-胰高血糖素軸在葡萄糖穩態中的重要性。因此,該研究結果確定了腸促生存素是胰高血糖素分泌的關鍵調節因子,并為維持葡萄糖穩態的復雜的腸-胰島-肝臟器官間串擾提供了有價值的見解。

血糖的調節涉及精確的機制,以在進食、禁食、運動和應激反應中將其維持在一個狹窄的范圍內。胰高血糖素(Glucagon,GCG)起源于胰腺α細胞,是一種重要的高血糖激素。在禁食期間,GCG與GCG受體(GCGR)結合,激活環AMP (cAMP)-蛋白激酶A(PKA)途徑或細胞內Ca2+動員等途徑,從而促進肝臟葡萄糖的產生。2型糖尿病(T2DM)患者經常表現為空腹GCG水平升高,導致血糖調節受損。GCG分泌的增加與糖尿病的發展有關,導致肝臟糖異生增高。雖然已經努力將GCGR作為控制血糖的目標,但不良的副作用阻礙了其廣泛的臨床應用。一種新興的方法側重于靶向調節GCG分泌的信號來干預高胰高血糖素血癥。血漿GCG在空腹和低血糖時升高,而在血糖正常情況下則受到抑制。GCG分泌的控制涉及多種因素的復雜相互作用。葡萄糖和旁分泌因子,由β細胞(包括胰島素、鋅、胰淀素和血清素)和δ細胞(生長抑素)分泌,在基礎非禁食狀態下協調抑制GCG分泌。低血糖狀態下,中樞神經系統通過副交感神經系統直接輸入、腎上腺素介導的交感神經系統間接作用和精氨酸加壓素促進的垂體作用刺激GCG分泌。此外,氨基酸和腸道激素如葡萄糖依賴性胰島素樣肽(GIP)、胃饑餓素(ghrelin)和神經緊張素(neurotensin)對GCG分泌有積極作用,而腸促胰島素激素GCG樣肽1 (GLP1)被認為是GCG分泌的抑制劑。盡管有這些見解,空腹和T2DM期間GCG水平升高的確切機制仍不完全清楚。

腸促生存素(Famsin)促進胰高血糖素釋放并增強肝臟糖異生(圖源自Cell Metabolism)在該研究中,研究人員首次發現,Famsin可與受體OLFR796(在小鼠中)或OR10P1(在人類中)結合,激活胰島α細胞中的內質網鈣釋放,從而促進胰高血糖素的分泌。這一過程對于維持肝臟葡萄糖生成及血糖平衡至關重要。小鼠實驗和人群隊列遺傳研究表明,2型糖尿病中Famsin信號的過度激活導致了高胰高血糖素血癥。在糖尿病患者中,OR10P1基因的罕見變異(如rs1472465081或rs140357644)會導致OR10P1蛋白的翻譯提前終止,從而阻斷其與Famsin的結合,顯著降低胰高血糖素的分泌水平。這項研究揭示了空腹狀態下由“腸促生存素-胰高血糖素軸”介導的腸道-胰島器官間通信在血糖動態調節中的重要作用,進一步豐富了對腸道在2型糖尿病發生發展中重要作用的理解,并為開發新型降糖藥提供潛在靶點。

參考消息:

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00454-6