在周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑（CDK4/6i）治療后進展的激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2?）乳腺癌患者的管理需求尚未得到滿足。

2024年12月27日，中山大學宋爾衛團隊在Cell子刊Med在線發表題為“Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2?breast cancer: A phase 1b/2 trial”的研究論文，這是一項1b/2期、單臂、開放標簽的研究，納入了29例HR+/HER2-乳腺癌患者，這些患者經歷了一線帕博西尼（palbociclib）治療失敗。主要終點是劑量限制性毒性（DLT）的發生率。次要終點是客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）。

該研究發現羥氯喹（HCQ）聯合大劑量CDK4/6i帕博西尼（200mg, qd）對CDK4/6i失效的晚期HR+/HER2?乳腺癌患者顯示出可耐受的毒性和良好的療效。

另外，2024年12月25日，iNature總結了2024年中山大學宋爾衛團隊在Nature，PNAS及Cell子刊等發表了11篇文章（點擊閱讀）。

周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑（CDK4/6is）聯合內分泌治療（ET）已被推薦作為晚期激素受體陽性(HR+)/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌的一線治療，因為中位無進展生存期（mPFS）為24.8-33.6個月。然而，大約20%的患者在6個月內經歷了疾病的快速進展，幾乎所有患者都不可避免地出現了疾病進展。在一線治療CDK4/6i失敗后，臨床醫生經常切換到其他策略，包括另一種類型的CDK4/6i和ET或采用其他分子療法，如PI3K抑制劑。然而，這些替代方法只能延長mPFS 4-6個月，而且往往伴有嚴重的毒性。

導致耐藥的一個關鍵因素是CDK4/6is的給藥策略。通常，臨床推薦的CDK4/6is劑量明顯低于臨床前模型中確定的最大耐受劑量（MTD），以減輕嚴重的骨髓毒性，但以犧牲其抗腫瘤功效為代價。更糟糕的是，低劑量的CDK4/6i可能會導致患者產生耐藥性，即使是那些最初反應良好的患者。因此，對于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，仍然需要找到最佳的治療方案，以最大限度地提高CDK4/6is的安全性和有效性。

自噬在腫瘤發展中具有雙刃劍作用，既有有益的一面，也有有害的一面。羥氯喹（HCQ）是一種破壞溶酶體酸化和酶活性的自噬抑制劑，被用作自身免疫性疾病的治療劑。據報道，自身免疫性疾病與癌癥發生的風險有關。然而，HCQ治療乳腺癌的益處的證據有限。一些研究報道了HCQ靶向自噬可以增強抗腫瘤作用。在臨床前發現，HCQ聯合高劑量CDK4/6i具有明顯的抗腫瘤功效，且安全性可控。本研究旨在前瞻性地證實自噬抑制劑HCQ與CDK4/6i聯合治療晚期HR+/HER2-乳腺癌的安全性和有效性。

這是一項1b/2期、單臂、開放標簽的研究，納入了29例HR+/HER2-乳腺癌患者，這些患者經歷了一線帕博西尼（palbociclib）治療失敗。主要終點是劑量限制性毒性（DLT）的發生率。次要終點是客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）。1b期研究表明，接受羥氯喹(HCQ；600mg，bis in die[bid])加上增加劑量的palbociclib（100,150或200mg， quaque die [qd]）。帕博西尼的血漿藥代動力學不受HCQ的影響。推薦的2期劑量（RP2D）為HCQ （600mg, bid）加palbociclib （200mg, qd）。

劑量擴展隊列顯示，HCQ加帕博西尼（200mg, qd）治療是可耐受的。3級治療不良事件（TEAEs）發生率高于15.0%，包括中性粒細胞減少（25.0%）、白細胞減少（25.0%）、疲勞（20.0%）和背痛（15.0%）。本試驗中所有入組患者的ORR為41.4%（12/29）。在劑量擴大隊列中，最后一名入組患者的隨訪時間為32.3周，中位PFS未達到。6個月時臨床獲益率（CBR）為90.0%（95%可信區間[CI]: 68.3% ~ 98.8%）。這些發現得到了臨床前數據的支持。總之，該研究發現羥氯喹（HCQ）聯合大劑量CDK4/6i帕博西尼（200mg, qd）對CDK4/6i失效的晚期HR+/HER2?乳腺癌患者顯示出可耐受的毒性和良好的療效。

參考消息：

https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.11.012