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近日，海創藥業收到美國FDA的臨床研究繼續進行通知書（Study May Proceed Notification），公司自主研發的HP568片用于治療雌激素受體（Estrogen Receptor, ER）陽性和人表皮生長因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER2）陰性的晚期乳腺癌（ER+/HER2-晚期乳腺癌）的臨床試驗申請正式獲得FDA批準。

海創藥業在PROTAC 領域具有豐富的藥物開發經驗，研發團隊在2016 年就開始了靶向蛋白降解領域的探索，是中國最早開展PROTAC領域研究的團隊之一。截至目前，全球無靶向ER的PROTAC產品獲批上市。

關于HP568

HP568是公司自主研發的靶向降解雌激素受體α（Estrogen receptor α, ERα）的口服蛋白降解靶向聯合體（Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC）藥物，屬于1類新藥。HP568由靶蛋白配體、E3連接酶配體和兩配體間的連接子3部分構成，擬用于治療雌激素受體陽性和人表皮生長因子受體2陰性的晚期乳腺癌（ER+/HER2-晚期乳腺癌）。

臨床前研究結果顯示，體外HP568通過特異性催化ERα發生蛋白酶體依賴的快速降解發揮其抗增殖活性，HP568對ERα野生型（wild-type, WT）蛋白和臨床常見的ERα突變蛋白均具有極強的降解活性。體內小鼠模型中HP568能劑量依賴地抑制小鼠原位移植瘤生長，藥物安全性良好。根據HP568的體內外研究結果，可以預期HP568是治療ER+/HER2-乳腺癌的有效藥物。

此前，HP568片中國同適應癥的臨床試驗申請已于2024年10月獲得中國國家藥品監督管理局批準。

關于靶向ER的PROTAC

乳腺癌已成為全球發病率最高的惡性腫瘤，其中雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌約占所有乳腺癌的75%。目前臨床上可用的直接調節ER的藥物包括拮抗劑（SERM）和降解劑（SERD）等，但都不可避免地會出現耐藥。PROTAC的出現，為解決ER+乳腺癌耐藥難題提供了一種思路。

據不完全統計，全球共有15個靶向ER的PROTAC管線，其中4個已進入臨床階段，進展最快的是由Arvinas原研的ARV-471，用于治療早期和局部晚期或轉移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者，目前正處于臨床3期。

Arvinas的ARV-471在臨床前研究顯示，與氟維司群相比，ARV-471能誘導更大程度的ER降解，對ESR1突變也更敏感。Ⅰ期試驗結果顯示，ARV-471的臨床獲益率達42%，同時耐受性良好，無三級及以上不良反應，有望成為同類藥物中療效最好的品種。

冰洲石生物的AC0682是一款口服ER PROTAC，能夠高效、選擇性的結合并降解ERα。2022年4月，AC0682的新藥研究申請獲得NMPA批件；2022年10月， AC0682用于治療ER+乳腺癌的I期研究完成首例患者給藥。

恒瑞醫藥的ER PROTAC產品HRS-1358于2022年11月獲批臨床試驗。除此之外，還有多款ER PROTAC處在臨床前，包括阿斯利康、SKBiopharma、海創藥業等。

關于海創藥業在PROTAC的布局

海創藥業成立于2013 年，是國內較早進行 PROTAC 技術探索的企業，目前已合成多個目標蛋白配體、數百個 Linker，其中布局了2款針對癌癥領域的 PROTAC 在研產品，包括 HP518（AR 靶點）、HP568（ER 靶點）。

• AR抑制劑氘恩扎魯胺（HC-1119）：HC-1119中國Ⅲ期臨床試驗已達到主要研究終點，臨床Ⅲ期數據入選2023年6月美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，氘恩扎魯胺HC-1119-04注冊研究信息納入2023版CSCO前列腺癌診療指南，氘恩扎魯胺軟膠囊新藥上市申請于2023年11月獲NMPA受理。

• URAT1抑制劑HP501：HP501單藥用于治療高尿酸血癥/痛風已完成多項臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗，正在積極推進Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，HP501用于治療痛風相關的高尿酸血癥的臨床Ⅱ期試驗于2023年12月獲美國FDA批準；HP501中國聯合用藥(聯合黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他)的IND申請，已于2024年4月獲中國NMPA批準。

• HP518：HP518是中國首款進入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的中國Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗申請于2023年11月獲中國NMPA批準，并于2023年12月完成首例受試者給藥，中國Ⅰ期耐受性研究已完成，2024年12月完成中國Ⅱ期首例受試者入組。此外，HP518同適應癥臨床試驗申請已于2023年1月獲美國FDA批準，澳大利亞同適應癥的Ⅰ期臨床試驗已完成，澳大利亞臨床研究結果入選2024年1月美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO-GU），并入選2024年美國ASCO年會。2024年6月，HP518用于AR陽性三陰乳腺癌獲美國FDA授予快速通道認定。

• HP537：用于治療血液系統惡性腫瘤的HP537片中國臨床試驗申請于2024年2月獲NMPA批準，同適應癥臨床I/II期試驗申請于2024年7月獲美國FDA批準。

• HP560：用于治療骨髓纖維化的HP560片中國臨床試驗申請于2024年7月獲NMPA批準。

• HP515：用于治療非酒精性脂肪性肝炎的HP515片中國臨床試驗申請于2024年8月獲NMPA批準，HP515用于治療代謝性脂肪性肝炎的臨床試驗申請于2024年9月獲得美國FDA批準。

• HP568：用于治療ER+/HER2-晚期乳腺癌的口服PROTAC藥物HP568片臨床試驗申請于2024年10月獲得NMPA批準。HP568片同適應癥臨床試驗申請已于2024年12月獲美國FDA批準。

參考資料

1、 各公司官網

2、CPHI制藥在線

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