翻譯后修飾（PTMs）在肝細(xì)胞癌（HCC）中起著關(guān)鍵作用。然而，PTMs修飾位點(diǎn)在HCC中蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)模式中的位置在很大程度上仍未確定。

2024年12月28日，安徽醫(yī)科大學(xué)孫倍成團(tuán)隊(duì)在Molecular Cancer（IF=28）在線發(fā)表題為“Deciphering a profiling based on multiple post-translational modifications functionally associated regulatory patterns and therapeutic opportunities in human hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究通過(guò)4D-Label free蛋白質(zhì)組學(xué)分析結(jié)合基于PTMs的肽富集，系統(tǒng)地分析了18例HCC患者腫瘤切片和配對(duì)正常鄰近組織中的總蛋白質(zhì)組學(xué)和9個(gè)PTMs（磷酸化、乙酰化、巴豆醇化、泛素化、乳酸化、N-糖基化、琥珀酰化、丙二醛化和β-羥基丁基化）。

該研究發(fā)現(xiàn)檢測(cè)到對(duì)具有磷酸化位點(diǎn)的內(nèi)在無(wú)序蛋白區(qū)域（IDRs）的位置的強(qiáng)烈偏好，以及對(duì)折疊區(qū)域的其他位點(diǎn)偏好。綜合分析顯示，含有RRM1結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)中富含磷酸化和多酰基化修飾位點(diǎn)，而RNA剪接是這類蛋白質(zhì)的關(guān)鍵特征，剪接因子NCL在多個(gè)殘基上的磷酸化和酰化表明了這一點(diǎn)。該研究證實(shí)NCL-S67、K398和K646協(xié)同調(diào)節(jié)RNA加工。總之，這項(xiàng)蛋白質(zhì)組分析代表了一項(xiàng)全面的研究，詳細(xì)說(shuō)明了基于HCC多種PTMs的調(diào)節(jié)模式。

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的主要形式，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見(jiàn)原因，發(fā)病率排名第六。來(lái)自中國(guó)的患者面臨更嚴(yán)峻的預(yù)后，5年生存率低至12%。HCC表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性。隨著下一代測(cè)序和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，研究人員已經(jīng)確定了與臨床和分子屬性相關(guān)的三個(gè)亞群。此外，與這些亞群相關(guān)的基因組分析顯示，CTNNB-和TP53突變信號(hào)是HCC中最突出的突變相關(guān)信號(hào)。

使用磷蛋白組分析，HCC患者被分為三個(gè)亞組。其中，S-III以膽固醇穩(wěn)態(tài)破壞為特征，高表達(dá)的甾醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶1 （SOAT1）是該亞群的特征。盡管取得了這些進(jìn)展，但蛋白質(zhì)基因組學(xué)分析并不能提供HCC的全面觀點(diǎn)，因?yàn)槎喾N類型的翻譯后修飾（PTMs），特別是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的類型，尚未完全表征并融入HCC生物學(xué)領(lǐng)域。進(jìn)一步探索這些PTMs對(duì)于更好地理解HCC異質(zhì)性的復(fù)雜性至關(guān)重要。

PTMs在肝蛋白質(zhì)組中驅(qū)動(dòng)HCC過(guò)程中起關(guān)鍵作用。HCC中的低乙酰化，特別是非組蛋白的低乙酰化，促進(jìn)了HCC細(xì)胞的增殖和去分化。蛋白巴豆酰化在HCC中下調(diào)；PGD、TKT和ALDOC的巴丁酰化水平降低通過(guò)增強(qiáng)Warburg效應(yīng)來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。蛋白質(zhì)乳酸化優(yōu)先影響肝細(xì)胞癌中參與代謝途徑的酶，如三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）和碳水化合物、氨基酸、脂肪酸和核苷酸代謝。其他PTMs，如琥珀酰化和丙二醛酰化，分別調(diào)節(jié)糖酵解抑制和促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移。然而，對(duì)PTM定位的分布模式和基于PTM寫入者或擦除者的相關(guān)調(diào)控模式的系統(tǒng)理解，以及這些問(wèn)題與HCC進(jìn)展中PTM生物學(xué)功能之間的聯(lián)系仍然缺乏。對(duì)這些問(wèn)題的進(jìn)一步研究將有助于闡明HCC發(fā)展的復(fù)雜機(jī)制，并為抗腫瘤治療提供新的靶點(diǎn)。

建立肝癌多發(fā)PTMs景觀圖（圖源自Molecular Cancer）

內(nèi)在無(wú)序蛋白區(qū)（IDRs）的特點(diǎn)是無(wú)法形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，具有異質(zhì)性和普遍性。雖然它們?nèi)狈Ψ€(wěn)定的3D結(jié)構(gòu)，但I(xiàn)DRs在各種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括轉(zhuǎn)錄控制、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和亞細(xì)胞組織。由于疏水氨基酸形成疏水核心的比例不足，IDRs無(wú)法折疊，這使它們能夠與多個(gè)伙伴進(jìn)行特定和靈活的相互作用。這種獨(dú)特的特性允許IDRs充當(dāng)細(xì)胞傳感器和亞細(xì)胞組織的驅(qū)動(dòng)程序。PTMs影響含IDRs蛋白的集合特性。這些修飾可以影響分子內(nèi)和分子間的相互作用，突出了IDRs在細(xì)胞功能和組織中的重要性。由于IDRs中的PTMs具有可逆性和功能靈活性，因此基于IDRs中PTMs位點(diǎn)的調(diào)控模式的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)比折疊區(qū)域的調(diào)控模式具有更廣闊的前景。

為了擴(kuò)大對(duì)肝癌中PTMs的認(rèn)識(shí)，對(duì)基于PTMs的質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行細(xì)致的檢查和分析是必不可少的。這包括整合位點(diǎn)位置、功能性PTMs修飾結(jié)構(gòu)域、有效寫入/擦除或激酶以及其他相關(guān)生物學(xué)方面的數(shù)據(jù)。結(jié)合這些不同的數(shù)據(jù)可以為肝癌中PTM功能、類型和部位的新假設(shè)提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。因此，該研究建立了一個(gè)全面的數(shù)據(jù)集，分析了18例HCC患者正常鄰近組織（NATs）和腫瘤組織中總蛋白和含有9種主要PTMs的蛋白質(zhì)組：磷酸化、乙酰化、巴丁酰化、乳酸化、泛素化、琥珀酰化、丙二醛化、β-羥基丁基化和N-糖基化。

在這些樣本中，12對(duì)是HBV相關(guān)的，6對(duì)是非HBV相關(guān)的。這種分布旨在突出不同病因HCC病例的具體特征和共性。所有樣品均滿足總蛋白質(zhì)組和各種PTMs的組學(xué)完整性。該研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)磷酸化位點(diǎn)位于IDRs區(qū)，而大多數(shù)酰化位點(diǎn)位于折疊區(qū)。在磷酸化和酰化位點(diǎn)的上修飾池中，含有RRM1的蛋白被鑒定為最富集的蛋白。KAT8和HAT1被發(fā)現(xiàn)作為酰基化的寫入者，而CMGC激酶被鑒定為含有RRM1結(jié)構(gòu)域的蛋白的磷酸化驅(qū)動(dòng)者。

參考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02199-