免疫代謝在免疫和炎癥的調節中至關重要；然而，預防異常激活誘導的免疫病理的機制在很大程度上仍不清楚。

2025年1月6日，海軍軍醫大學/中國醫學科學院基礎醫學研究所/南開大學曹雪濤團隊合作在Cell Research在線發表題為“Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses”的研究論文，該研究報道了糖酵解分支通路中的glyoxalase II （GLO2）在先天免疫激活過程中通過三戊三酚（TTP）介導的mRNA衰變（被NF-κB信號特異性下調）。因此，其底物S-D-乳酸谷胱甘肽（SLG）在細胞質中積累，并直接誘導D-乳酸賴氨酸修飾蛋白質。SLG的這種非酶促乳酸化被附近的半胱氨酸殘基極大地促進，因為它最初與SLG反應形成可逆的S-乳酸化硫醇中間體，隨后將乳酸基部分SN轉移到近端賴氨酸。

在活化的巨噬細胞的胞質蛋白中鑒定出2255個乳酸化位點，整體蛋白結構分析表明，接近半胱氨酸殘基決定了賴氨酸對SLG介導的D-乳酸化的易感性。此外，參與免疫激活和炎癥途徑的蛋白優先富集乳酸化，而RelA賴氨酸310 （K310）的D-乳酸化可減弱炎癥信號和NF-κB轉錄活性，從而恢復免疫穩態。因此，體內TTP結合位點突變或GLO2的過表達阻斷了先天免疫細胞的反饋乳酸化并促進炎癥，而GLO2的遺傳缺陷或藥理抑制限制了免疫激活并減輕了體外和體內的炎癥免疫病理。重要的是，GLO2/SLG/D-乳酸化調節軸的失調與人類炎癥表型密切相關。總的來說，該研究結果揭示了SLG誘導的非酶D-乳酸化的免疫代謝反饋回路，并暗示GLO2是對抗臨床炎癥疾病的有希望的靶點。

適當的免疫應答對于識別和消除由無菌和微生物損傷引起的危險至關重要。然而，必須嚴格控制由免疫反應引發的“炎癥之火”，以防止其擴散并造成不可逆轉的損害。因此，在正常情況下，急性炎癥總是短暫產生并自我限制以恢復體內平衡。相反，無節制的炎癥可導致敗血癥、自身免疫和退行性疾病的發展。雖然細胞內的自我限制機制已經在轉錄、表觀遺傳學、RNA降解和蛋白質修飾水平上被揭示，但對免疫代謝在這一過程中的作用的充分理解仍然缺乏。乙二醛酶系統是哺乳動物體內的一個酶網絡，可以解毒活性代謝物，如甲基乙二醛（MGO），這是糖酵解最常見的副產物。然而，對乙二醛酶系統，特別是乙二醛酶II （GLO2）及其底物S-D-乳酸谷胱甘肽（SLG）對免疫激活和炎癥調節的影響了解有限。

越來越多的證據表明，積累在免疫細胞中的代謝物或中間體可以通過直接與細胞內蛋白質相互作用或修飾來調節免疫反應，這被稱為非規范（“兼職”）功能。到目前為止，人們一直關注線粒體中的中間體，特別是Krebs循環代謝物。事實上，衣康酸鹽和延胡索酸鹽最近在多種情況下成為炎癥和免疫的重要調節劑。衣康酸鹽和延胡索酸鹽在離開線粒體后可以直接修飾它們的靶蛋白。然而，胞質中是否有其他代謝物或代謝中間體能夠原位與免疫介質發生反應，從而調節炎癥信號和免疫激活，這在很大程度上是未知的。

文中模式圖（圖源自Cell Research）

在巨噬細胞中，首先在組蛋白賴氨酸殘基上發現了L-乳酸化修飾，以調節基因在激活過程中的表達。最近對非組蛋白的乳酸化進行了功能表征。研究表明，同源重組蛋白MRE11的賴氨酸673位點的乳酸化在調節其DNA結合能力和隨后的DNA末端切除中發揮關鍵作用。在癌細胞中，p53在DNA結合區域的乳酸化阻礙了液-液相分離、DNA結合和p53的轉錄激活。成肌細胞缺氧可誘導線粒體酶PDHA1和CPT2的乳酸化，從而減弱其活性，抑制氧化磷酸化。在這些研究中，L-乳酸化被認為是由L-乳酸通過酶依賴的方式誘導的，并且已經發現了幾種乳酸轉移酶，如組蛋白乙酰轉移酶P300和CBP，丙烯酰tRNA合成酶AARS1/2。

該研究揭示了SLG在激活的先天免疫細胞中誘導的獨特的D-乳酸化過程。這種非酶促反應的特點是附近半胱氨酸殘基的初始乳酸化，隨后乳酸基部分SN轉移到近端賴氨酸。SLG的積累是由于炎癥中NF-κB依賴的TTP介導的mRNA衰變導致GLO2的顯著下調。這種免疫介質的乳酸化對免疫激活和炎癥起到了抑制作用。因此，SLG誘導的D-乳酸化是限制炎癥反應的免疫代謝自身調節回路的一部分，GLO2/SLG/D-乳酸化調節軸的失調與嚴重的炎癥表型密切相關，并與不良預后相關。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-024-01060-w