Gene

一場基因

的追查

先天性糖基化障礙（Congenital Disorders of Glycosylation, CDG）是一種非常罕見的遺傳代謝疾病，主要影響人體的多種器官系統。與許多基因疾病一樣，CDG通常在胎兒期就表現出明顯癥狀，甚至可能危及生命。今天我們要講的是一對父母為生育健康下一代而努力發現這一罕見疾病的產前診斷故事，他們通過一次次的檢查，終于找到背后的基因密碼，為日后的健康生育找到有力的指導。

30歲的晴晴四年前第一次懷孕時胎兒出現多發結構畸形（雙足內翻、NT增厚、FL短、雙眼異常-白內障？心胸比增大、心包積液、雙腎實質回聲增強），羊水染色體核型分析及染色體微陣列分析檢測均未見異常。引產后胎兒血紅蛋白分析顯示胎兒貧血。

第一次懷孕引產后，晴晴及丈夫陸續做了單病攜帶者篩查及雙方的CNV-seq檢測，結果均未見異常。2024年，晴晴懷著忐忑的心情再次懷孕，然而懷孕23周時超聲檢查再次出現了一系列異常：胎兒水腫、心臟和腎臟發育異常等。

圖一：孕 23周，胎兒皮膚水腫，心包積液，心臟增大，腹腔積液，后顱窩池增寬，雙腎偏小，四肢長骨小于孕周?

圖二：復查超聲新增表型：右眼白內障、巨舌、心肌肥厚、羊水偏少

在醫生的建議下，晴晴夫婦對胎兒的基因做更深入的分析——行父母+胎兒的外顯子測序檢查。羊水WES結果提示ALG8基因復合雜合變異，但是父源的變異位點為意義不明，進一步的臍帶血生化檢查結果顯示胎兒存在貧血、凝血功能、肝腎功能異常等問題。分子遺傳醫生增加表型證據，進一步分析得到了診斷結果。

WES基因檢測結果

基因檢測結果顯示胎兒的ALG8基因上存在一個復合雜合變異——一個來自父親的變異c.754T>C（導致蛋白結構中的一個關鍵氨基酸從絲氨酸變成脯氨酸，破壞了蛋白的功能），另一個來自母親的變異是ALG8基因第1-2號外顯子的缺失。這種復合雜合突變類型，即一個點突變加上一個外顯子缺失，直接破壞了ALG8蛋白的功能，揭示了胎兒多系統異常的真正原因。

基于胎兒嚴重的臨床表現及基因診斷，晴晴夫婦知情考慮后選擇了終止妊娠。

醫生告訴晴晴，由于夫妻雙方均攜帶CDG相關基因突變，再生育時可選擇胚胎植入前遺傳學檢測（三代試管）或自然妊娠后針對此致病基因進行產前診斷。

在這個病例中，超聲影像、臍帶血生化指標以及基因檢測組成強大的“基因偵探小隊”，幫助醫生找到胎兒異常的真正病因。

什么是CDG？

CDG屬于一種名為“先天性糖基化障礙”（CDG）的大類疾病。簡單來說，糖基化過程是細胞表面“裝飾”糖分子以完成正常功能的關鍵步驟。如果這個步驟出錯，各種細胞和器官可能無法正常工作。CDG相關基因的突變導致這一過程被中斷，引發嚴重的多系統損害。大部分CDG患者在出生不久后便會出現發育問題和器官功能異常，其中不少患者難以活過一歲。

胎兒期多樣表現

在探索罕見疾病時，產前發現胎兒期的異常表現是解讀“生命密碼”的第一步。醫生會通過超聲影像和臍帶血化驗等手段，發現胎兒的異常信號。ALG8-CDG的胎兒期特征總結如下

[胎兒水腫]

胎兒水腫是許多遺傳代謝病的典型特征之一。可能的原因包括心臟功能異常、低蛋白血癥引起的血漿滲透壓下降等。在ALG8-CDG的病例中，心臟肥大、肝功能問題和淋巴回流障礙共同作用，導致胎兒體內大量積液。

[骨骼異常]

在ALG8-CDG的胎兒中，四肢骨骼發育不良和骨密度異常是常見表現。這可能是由于早期骨骼的糖基化障礙所導致的，而這些問題將在嬰兒期和兒童期顯現得更加明顯。

[肝腎功能異常]

臍帶血檢測顯示胎兒出現了貧血、凝血問題以及低蛋白血癥，揭示了糖基化障礙對肝腎功能的早期影響。這些發現不僅在胎兒期有參考價值，也為嬰兒期和兒童期提供了潛在的診斷和治療參考。

[多系統如心臟、眼睛和神經發育異常]

糖基化過程對多器官系統的正常發育至關重要。ALG8-CDG的胎兒可出現心臟肥大、晶狀體白內障等異常。

{診斷思路 }

廣東省婦幼保健院醫學遺傳中心遺傳病專科門診杜麗主任：

隨著產前診斷技術的發展，我們可用的技術越來越多，但每種技術都有其優勢與局限性，醫生要根據不同的情況選擇診斷技術。

針對這個病例，晴晴出現2次胎兒發育異常，且胎兒超聲表現極其相似，我們認為遺傳因素造成胎兒異常的可能性較大，考慮到可能是單基因病導致胎兒異常，所以建議進行家系全外顯子檢測，同時也要排除感染等其他可能導致胎兒異常的因素。羊水WES檢測結果提示可疑是ALG8基因變異導致胎兒異常，但是按照目前ACMG評級，父源的變異只能評為意義不明，后續我們通過臍血檢查及胎兒病理檢查增加了表型證據，父源的變異評級更新為疑似致病，進一步明確了ALG8基因復合雜合變異導致胎兒發育異常。這也說明，一個罕見病例的明確診斷背后需要產前診斷醫生、超聲科醫生、病理科醫生、分子遺傳醫生的共同努力。

{病例啟示 }

這一病例不僅是對罕見病ALG8-CDG的探討，更讓我們看到基因檢測讓一場孕育生命的艱難旅程重燃希望。產前診斷技術的不斷發展為家庭的新生命提供了更多保障：通過不斷拓展早期表現的“癥狀地圖”，基因檢測讓我們得以探尋更多生命中的“隱秘角落”。

未來，每一個家庭的基因追查都將幫助遺傳科學家繪制出更精確的罕見病全貌，就像航海家一點點勾勒出新大陸的邊界。CDG只是探索基因世界的一小步，卻是這個家庭生育健康新生命的關鍵一步。

撰稿 | 黃演林 副主任醫師???

編輯 | 王東梅 主管技師???????

審核｜杜 麗 主任醫師