人類卵巢是較早發生衰退的器官，這種衰退通常在37歲左右加速，導致生育能力下降，出生缺陷的風險增加，并最終在51歲左右絕經。

自然絕經年齡（ANM）部分由遺傳因素決定，ANM年齡較大的人往往壽命更長，患心血管疾病、骨質疏松癥和認知能力下降的風險更低，這凸顯了ANM對健康的更廣泛影響。然而，關于卵巢衰老的機制目前仍然知之甚少。

此外，盡管全基因組關聯研究（GWAS）已經確定了數百個與ANM相關的遺傳位點，但超過94%的檢測到的變異位于基因組的非編碼區域，這使得功能解釋更加具有挑戰性。

2025年2月5日，Nature Aging雜志發表題為“Multiomics atlas reveals molecular and genetic drivers of human ovarian aging”的文章，通過人類卵巢組織的多組學圖譜，揭示驅動卵巢衰老的途徑和遺傳因素，有望為延長生殖壽命提高新的視角。

研究人員通過對年輕（23-29歲）和圍絕經期（49-54歲）女性的卵巢組織進行了單核RNA測序（描繪細胞核的mRNA轉錄本，并提供活躍表達的基因及其表達水平的信息）和單核轉座酶可及染色質測序（表明染色質區域開放并可轉錄）。通過在單細胞分辨率下分析卵巢的轉錄組變化，并將其與其他人體組織的轉錄組變化進行比較，確定了卵巢特異性衰老特征，并為促進卵巢加速衰老的分子機制提供了見解。此外，研究還確定了調控元件，如啟動子和增強子，通常位于開放染色質中，并將它們與ANM變體整合以確定功能性非編碼變體。

衰老相關的轉錄組變化在卵巢細胞類型中顯示出顯著的一致性：不同的細胞類型表現出一致的基因表達變化的方向性和幅度，這與在其他人體組織中觀察到的異質性模式不同。衰老的標志性特征包括氧化磷酸化和DNA損傷修復活性降低，mTOR信號（一種調節細胞生長、增殖和細胞代謝的營養感應途徑）升高，以及大多數卵巢細胞類型的細胞衰老加劇。值得注意的是，mTOR信號作為卵巢特異性衰老途徑出現，這表明它是生殖衰老的分子決定因素。

隨后，研究人員將數據集與ANM相關的遺傳變異進行整合，發現了100多種功能性非編碼變異，包括rs3741605（一種在以前的GWAS中發現的與舊ANM相關的調節變異）。利用干細胞衍生的多種卵巢細胞類型進行的實驗表明，rs3741605可降低HELB的表達。HELB編碼DNA解旋酶B，抑制同源重組。降低HELB表達可能增強同源重組介導的DNA修復，并可能延緩卵巢衰老。這些發現揭示了卵巢衰老的機制，并提出了潛在的治療靶點—抑制mTOR是維持卵巢功能和延長女性生殖壽命的一個很有前途的途徑。

總的來說，該研究對生殖健康和衰老生物學具有廣泛的意義。通過識別卵巢衰老的關鍵途徑和遺傳調節因子，例如 mTOR 信號傳導和HELB調控遺傳變異，發掘延緩卵巢衰老的潛在治療靶點，從而干預更年期相關的健康風險，并可能延長女性生殖壽命。

哥本哈根大學 Eva Hoffmann教授表示：“人類卵巢的衰老速度比其他器官更快，本文報告了卵巢衰老特征與其他器官在衰老‘一般特征’方面相似的特征。與人類遺傳學的整合是了解生殖壽命的關鍵一步。這種方法非常及時，將提高我們對影響世界 50% 人口的鮮為人知的過程的認識。”

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00821-5