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氘丁苯那嗪24mg/d的目標劑量有助于TD患者癥狀早日控制。

遲發性運動障礙 ( tardive dyskinesia，TD) 是與長期服用多巴胺受體阻滯劑相關的一種異常不自主運動，引起伸舌、咀嚼、噘嘴、歪頜、轉頸及舞蹈樣動作[1]。在臨床上遇到不自主運動癥狀患者時，首先會考慮哪些疾病？如何根據患者臨床表現、用藥史、輔助檢查結果、治療反應等“抽絲剝繭”，最終給出診斷并制定治療方案？以下兩個具體案例或許可以幫助大家更好地開展臨床實踐。

病例介紹

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病例1：

患者，女，70歲。主因”右上肢震顫20余年，加重伴左上肢震顫1年余“于2022年3月就診。既往有高血壓病史。

• 現病史：20多年前，患者出現右上肢震顫（右手食指明顯），不影響日常生活，未就診及用藥，病程中右上肢震顫逐漸加重。1年多前開始出現左上肢震顫，端水、持物時加重，靜止時亦可出現，當地醫院考慮“帕金森病”后給予多巴絲肼等藥物治療，出現皮疹后停藥，患者震顫癥狀無明顯改善，并且逐漸出現嘴角不自主抽動，吐字不清，肢體僵硬，并逐漸加重。

• 既往史：患者2022年1月于當地醫院就診考慮“焦慮癥”，開始服用“氟哌噻噸美利曲辛片 2片 qd”治療，隨后出現下頜、嘴巴以及舌不自主活動，服藥后手抖加重。2022年3月18日停用氟哌噻噸美利曲辛片，表明有2月余的抗精神病藥物服用史。

• 查體：神清，慢性病容，對答切題，構音障礙，可見靜止性震顫和姿勢性震顫，高級神經活動正常。口舌以及下頜關節不自主運動，余顱神經查體陰性。四肢肌張力高，肌力正常，四肢腱反射減弱，腹壁反射減弱，雙側指鼻、跟膝脛試驗、一字步完成尚可。左側掌頜反射陽性，吮吸反射、下頜反射陰性，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。

• 輔助檢查：

1、檢驗結果：血脂輕度升高，糖化血紅蛋白及OGTT結果均明顯升高，余腫瘤標志物、惡性貧血、血細胞分析、肝功、腎功、電解質、血同型半胱氨酸測定、大便常規+隱血、甲功、前腦性尿鈉肽、心肌標志物、乙肝未見明顯異常。

2、檢查結果：1）腹部及泌尿系統普通彩超、常規超聲心動圖、臥立位血壓未見明顯異常。2）胸部CT：雙肺間質性改變伴炎癥，雙肺散在小結節，部分鈣化，多系炎性結節。雙肺下葉小肺大泡；3）頭部MRI+MRA：顱內散在缺血梗塞灶，輕度腦萎縮，腦白質脫髓鞘改變，雙側基底節區和中腦紅核、黑質順磁性物質沉積。顱內動脈輕度粥樣硬化可能。左側下鼻甲肥大，副鼻竇炎。

• 診斷：

1）由于患者不自主運動明顯，經AIMS評估，該患者表現為3個部位的輕度不自主運動（1.唇部和口周部：蹙嘴、撅嘴、咂舌；2.頜部：空咬、咀嚼、張口或向一側運動；3.舌：舌的伸縮、卷曲），異常不自主運動量表（AIMS） 評分6分。

2）患者在出現不自主運動前曾服用“氟哌噻噸美利曲辛片 2片 qd”2月余。

3）排除其他可能導致不自主運動的疾病后診斷為“遲發性運動障礙(TD)”。

• 治療方案：

1、起初治療方案：起始考慮帕金森病，予以苯海索1mg bid、羅匹尼羅 0.5mg tid、氯硝西泮 1mg qn、鹽酸普萘洛爾片 10mg tid、苯磺酸氨氯地平片5mg qd治療。患者震顫僵硬情況有所改善，但口舌下頜不自主運動無明顯改善，嚴重影響患者情緒，出現焦躁不安，患者此時訴記憶力下降，蒙特利爾認知評估量表（MOCA）評分17分。

2、調整治療方案：診斷為TD后，予以氘丁苯那嗪6mg bid，后加量至12mg bid。合并應用羅匹尼羅0.5mg tid、舍曲林50mg qd、氯硝安定1mg qn及抗高血壓治療。

3、后續治療方案：氘丁苯那嗪 12mg bid（使用半年后，開始逐漸減量至6mg bid，再使用3個月后停用）。氯硝安定 1mg qn服用3個月逐漸減量停用，余治療方案同前。

• 預后：

2022年10月，患者AIMS評分從治療前的6分（口、下頜、舌3個部分輕度不自主運動）降至2分（舌1個部分極輕度不自主運動）；情緒方面焦慮情緒緩解明顯；2023年1月隨訪時，患者病情穩定，無明顯口頜舌不自主運動，震顫型帕金森病癥狀穩定。

圖1 經氘丁苯那嗪治療后患者AIMS評分明顯下降

注：AIMS由12個條目組成，需要花費5-10分鐘完成；AIMS總運動障礙評分=1-7項條目總和

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病例2：

患者女，67歲。因“手腳不自主抖動1年，口唇不自主運動1年余”于2024年9月11日就診。既往有高血壓病、糖尿病病史。

• 現病史：患者1年前無明顯誘因出現手足不自主節律性抖動，無其他特殊不適，外院予苯海索、多巴絲肼、氟哌啶醇等藥物治療，規律服藥后肢體震顫較前緩解，但期間出現肢體乏力、動作遲緩，癥狀逐漸加重以致無法正常行走，考慮行動遲緩與氟哌啶醇有關，遂停用氟哌啶醇，乏力、運動遲緩等癥狀較前明顯緩解，停藥第二天患者出現口唇及舌不自主運動，主要表現為重復、不自主的轉舌、咀嚼以及鼓腮機械性運動，平靜、休息時緩解，情緒緊張時加重，睡覺時無上述不自主運動。患者出現不自主運動后焦慮明顯，一直嘆氣。

• 查體：神清，慢性病容，對答切題，語言、認知等高級神經活動正常，構音障礙，可見靜止性震顫和姿勢性震顫，舌頭、嘴巴以及下頜關節不自主運動，余顱神經未見異常。四肢肌張力高，肌力正常，四肢腱反射減弱，腹壁反射減弱，共濟運動無明顯異常。左側掌頜反射陽性，吮吸反射、下頜反射陰性，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。

• 輔助檢查：血氣分析：PCO2: 22mmHg；心電圖：竇性心律，T波改變；CT示腦動脈硬化，顱內少量缺血灶。

• 診斷：

1）患者在服用抗精神病藥物1年后突然停用，出現“口－舌－頰”不自主異常運動，AIMS評分15分，難以控制，為持續性，對生活困擾明顯，伴焦慮；

2）排除藥源性帕金森病、靜坐不能等，最終考慮TD。

• 治療方案：考慮TD后停氟哌啶醇，予以氘丁苯那嗪6mg bid起始治療，每周加6mg；添加草酸艾司西酞普蘭片10mg qd、勞拉西泮片0. 5mg bid抗焦慮抑郁治療，患者癥狀有所改善，但出院后不自主運動癥狀出現波動，氘丁苯那嗪加至24mg/d。

• 預后：氘丁苯那嗪加至24mg/d后患者癥狀漸穩定，遂維持該劑量，患者及家屬對治療效果滿意，目前患者在生活、社交、進食等方面均得到很好改善。

臨床體會與思考

• 仔細詢問用藥史+觀察不自主運動特征，或成為TD鑒別診斷關鍵

除抗精神病藥物（APD）外，止吐藥、抗帕金森病藥物、抗驚厥藥均可引起TD，使用第一代抗精神病藥物（FGAs）的精神病患者發生TD的概率為32.4%[1]。根據2015精神障礙診斷與統計手冊（第5版），TD是一種在用藥數月后出現的，即使停藥或換藥后仍可持續存在至少達1個月的藥物誘發的運動障礙[2]。可以看到TD的發生與用藥密切相關，因此需詳細詢問用藥史，評估不自主運動癥狀與藥物的因果關系。

根據Schooler-Kane診斷標準，診斷TD的患者應至少有3個月的抗精神病藥物服用史，但老年患者從用藥到出現TD癥狀的時間間隔可能更短[2]，部分老年人用藥僅1個月后即可發生TD，第1例患者應用抗帕金森病藥物治療后口舌下頜不自主運動無明顯改善，其口舌下頜不自主運動不能用特發性震顫、帕金森病、肌張力障礙解釋，結合患者出現TD癥狀前有2月余的氟哌噻噸美利曲辛（一種抗抑郁焦慮藥物）用藥史、AIMS評分為6分，最終診斷為TD；

第2例患者應用FGAs氟哌啶醇1年后出現TD癥狀，“遲發性”特征較為明顯，而藥源性帕金森病、靜坐不能多為急性或亞急性起病，常于APD治療后數小時或數周出現，APD減量或停藥后癥狀可明顯緩解，且藥源性帕金森病多表現為節律性震顫、運動遲緩，而TD主要癥狀為“口-舌-面頰”不自主運動，無節律，APD減量或停藥后癥狀緩解不明顯[3]，本例患者停用氟哌啶醇后仍有明顯不自主運動癥狀，AIMS評分為15分，最終可診斷為TD。

• 以24mg/d為目標劑量，不自主運動癥狀盡快穩定

既往臨床上治療TD比較困難，減量或停用APD后并不能有效緩解TD癥狀，甚至會惡化原有精神障礙[4]。隨著對疾病認識的不斷深入與研究進展，這一困境被打破，在2018年美國《AAN遲發性運動障礙指南》中，新一代VMAT-2抑制劑類藥氘丁苯那嗪獲得治療TD的A級推薦（證據等級Ⅰ級）[5]。氘丁苯那嗪是一種選擇性囊泡單胺轉運蛋白2（VMAT-2）抑制劑，通過抑制VMAT-2來減少突觸前多巴胺等單胺類物質的存儲和釋放，以便單胺類物質被細胞質中的單胺氧化酶降解，從而減少突觸前多巴胺含量，避免突觸后多巴胺神經元遭受過多刺激，可在一定程度上減輕TD癥狀[4]。

根據用藥說明書，氘丁苯那嗪起始劑量從每天12mg（6mg 每天兩次）開始，可以每周增加6mg，直至TD獲得滿意控制或出現不能耐受的不良反應，最大推薦日劑量為48mg[6]。此前研究顯示，氘丁苯那嗪治療TD患者的最佳劑量為24～36mg/d，在該劑量下可使癥狀獲得最大程度緩解。在一項隨機雙盲、多中心Ⅲ期研究（AIM-TD）中，氘丁苯那嗪24mg/d治療2周時即可觀察到AIMS評分較基線降低1.4分（P=0.006），36mg/d治療12周時AIMS評分降低3.3分（P=0.001），均顯著優于安慰劑[7]。

圖2 AIM-TD研究顯示，氘丁苯那嗪24mg或36mg/天較安慰劑顯著改善AIMS評分

第1例患者予以氘丁苯那嗪6mg bid起始治療，后加至24mg/d，TD癥狀得以穩定控制，AIMS評分從6分降至2分，第2例患者同樣在氘丁苯那嗪劑量加至24mg/d后不自主運動癥狀控制良好，表明盡早達到24mg/d的目標劑量有利于更好地控制癥狀，讓患者更早獲益。

小結

TD 是一種嚴重影響患者日常生活能力的疾病，長期服用多巴胺受體阻滯劑（DRBA）可誘發TD，其機制可能與突觸后多巴胺受體超敏相關。基于TD的多巴胺受體超敏假說，VMAT-2抑制劑可干擾多巴胺在突觸前囊泡中的攝取和存儲，導致突觸中可釋放的多巴胺減少，發揮改善TD癥狀的作用。氘丁苯那嗪作為新一代VMAT-2抑制劑，在臨床實踐中規范滴定至足劑量（24mg/d）對于改善TD癥狀的療效確切，可助力患者功能盡快恢復。

參考文獻：

[1]王喜喜,萬新華.遲發性運動障礙的臨床診治進展[J].協和醫學雜志, 2022(004):013.

[2] American Psychiatria Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorder. 5th edition.

[3] Hauser RA, Meyer JM, Factor SA, et al. Differentiating tardive dyskinesia: a video-based review of antipsychotic-induced movement disorders in clinical practice. CNS Spectr. 2022 Apr;27(2):208-217.

[4] 焦志鵬, 王麗, 閻丹峰, 等. 氘丁苯那嗪治療遲發性運動障礙一例[J]. 國際精神病學雜志, 2024,51(04):1342-1344.

[5] Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman JH, et al. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: A systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. J Neurol Sci. 2018 Jun 15;389:67-75.

[6] 氘丁苯那嗪說明書（2023年7月18日）

[7] Anderson KE, Stamler D, Davis MD, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Psychiatry. 2017 Aug;4(8):595-604.

審批編號：AUST-CN-00546，有效期限2027-01

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