衰老伴隨著機體衰老細胞的積累，是導致多種慢性疾病發生的重要危險因素，包括虛弱、癌癥和多器官功能障礙等，給整個社會帶來巨大的負擔。

以往研究發現，抗衰老藥物的干預可以延緩與年齡相關的疾病的發生，并促進健康衰老。然而，抗衰老藥物開發的一個主要挑戰是尋找有效的靶點。

2025年2月17日，華東理工大學李劍、胡澤嵐以及海南大學李寶力等團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發表題為“Glibenclamide targets MDH2 to relieve aging phenotypes through metabolism-regulated epigenetic modification”的文章。

該研究發現線粒體蘋果酸脫氫酶 (MDH2) 是一個有希望的抗衰老靶點，靶向 MDH2 可通過代謝表觀遺傳調控延緩衰老過程。此外，研究還發現常見的降糖藥物格列本脲可以通過抑制MDH2延緩細胞衰老和小鼠衰老。

研究人基于先前報道的靶向線粒體的抗衰老化合物（Chl）設計化學探針，進行了基于活性的蛋白質譜分析，以發現磺脲類藥物的潛在抗衰老靶點，最終確定MDH2是一個潛在的靶點。

隨后檢測了阿霉素誘導的衰老MRC-5細胞和復制性衰老小鼠胚胎成纖維細胞中MDH2的水平。結果顯示，MDH2水平與細胞衰老呈正相關。

為了測試磺酰脲類藥物對MDH2的影響，研究人員評估了多種磺酰脲類藥物包括氯磺丙脲（Chl）、格列本脲（Gli）、甲苯磺丁胺（Tolb）、格列齊特（Glic）和格列吡嗪（Glip）對MDH2的活性的影響。結果發現，Gli對MDH2的抑制率最高，而Chl僅表現出微弱的抑制作用。此外，Gli在阿霉素誘導的衰老細胞中，對衰老相關SA-β-gal染色的緩解效果優于Chl。

為了進一步證實Gli對延緩細胞衰老的作用，研究人員檢測了阿霉素誘導的MRC-5衰老細胞中p16的水平，正如預期的那樣，p16水平在Gli處理的細胞中顯著降低。此外，Gli干預還可以顯著緩解多種衰老細胞產生衰老相關分泌表型。

為了驗證Gli在體內的抗衰老作用，研究人員給12月齡小鼠每天注射Gli、NMN或溶劑對照，直至死亡。經過17個月的治療（29月齡），Gli治療的小鼠的皮毛顏色和毛發狀況變得更好。此外，Gli治療顯著延長了自然衰老小鼠的壽命，并降低了小鼠晚年（26至27個月齡）的總體虛弱評分。這些結果表明Gli延長了自然衰老小鼠的壽命和健康壽命，證實了MDH2抑制劑Gli在體內具有良好抗衰老作用。

從機制上看，MDH2 抑制或敲低會破壞中心碳代謝，然后增強蛋氨酸循環通量，隨后促進組蛋白甲基化。值得注意的是，H3K27 的三甲基化（被確定為逆轉細胞衰老的關鍵甲基化位點）在MDH2敲低的自然衰老小鼠的肝組織中顯著升高。這些發現表明 MDH2 抑制或敲低可通過代謝表觀遺傳調控延緩衰老過程。

總而言之，該研究發現靶向 MDH2 可緩解衰老表型，從而增強蛋氨酸循環通量并逆轉與年齡相關的組蛋白甲基化改變。作為 MDH2 的小分子抑制劑，Gli 是一種有前途的先導化合物，可以對其進行修飾以實現最佳的 MDH2 抑制活性和藥代動力學特性。基于 Gli 的衍生物可以開發以更好地靶向 MDH2，并通過代謝干預在緩解衰老和減輕與年齡相關的疾病方面具有巨大的治療潛力。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02157-3