從病原體感知到效應物激活的信號傳遞是細胞免疫的基本原則。雖然環狀(寡)核苷酸已成為關鍵的信號分子,但其他信使的存在在很大程度上仍未被探索。

2025年2月20日,華中農業大學韓文元、丹麥哥本哈根大學Rafael Pinilla-Redondo共同通訊在Science在線發表題為“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria”的研究論文,該研究揭示了一個細菌抗噬菌體系統,通過核堿基修飾介導免疫信號。免疫是由噬菌體核苷酸激酶觸發的,它與系統編碼的腺苷脫氨酶結合,產生脫氧肌苷5′-三磷酸(dITP)作為免疫信使。dITP信號激活下游效應器來介導細胞NAD+耗竭,通過感染細胞的死亡產生群體水平的防御。為了抵消免疫信號,噬菌體部署專門的酶來消耗dITP信使的前體細胞dAMP。該發現揭示了一種基于核堿基修飾的抗噬菌體信號通路,確立了非克隆核苷酸作為細菌中一種新型的免疫信使。

所有細胞生命都面臨來自病原體入侵的持續威脅,包括病毒,推動復雜免疫系統的進化。抗病毒系統通常通過將病原體檢測傳遞給免疫效應物激活來發揮作用。這種信號轉導可以通過免疫成分的構象變化或物理相互作用以及信號分子的合成等機制發生。由于信號分子合成在放大最小感染信號和通過傳感器和效應器交換實現快速系統多樣化方面的優勢,不同的免疫途徑已經集中在使用信號分子合成上。事實上,免疫信號廣泛存在于原核和真核抗病毒系統中,包括動物和植物中的cGAS-STING、OAS-RNaseL和Toll/白細胞介素-1受體(TIR)依賴系統,以及細菌和古細菌中的III型CRISPR-Cas、CBASS、Thoeris和Pycsar系統。這些系統共享概念上相似的信號轉導策略,最終激活下游細胞死亡或休眠效應器,這些效應器通過不同的機制發揮作用,包括細胞核酸的降解,膜完整性的破壞和必需代謝輔因子NAD+的耗竭。所涉及的免疫信號分子從原核生物到動物和植物都是保守的,通常包括環-(寡)核苷酸和環腺嘌呤二磷酸核糖(cADPR)變體。cADPR變體是通過TIR結構域加工NAD+而產生的,而核苷酸轉移酶和環化酶催化環-(寡)核苷酸的合成。然而,其他類型的信號分子的存在仍然不清楚。

孔明信號通路的免疫機制(左側)和噬菌體的免疫逃逸機制(右側)(圖源自Science)在這項研究中,研究人員發現了一個三基因細菌抗噬菌體防御系統,并對其進行了功能表征。該系統特異性產生脫氧肌苷5′-三磷酸(dITP)作為免疫信號信使,激活免疫效應復合物以消耗細胞NAD+,通過感染細胞的自殺產生群體水平的保護。與所有已知的免疫信號系統不同,三基因系統劫持噬菌體核苷酸激酶來完成信號分子合成。研究人員以故事《借刀殺人》中著名的軍事家孔明的名字命名這個三基因系統,并將三個基因命名為komA、komB、komC。最后,我們鑒定了一種噬菌體編碼的抗防御蛋白,它通過降解dITP合成的前體dAMP來破壞dITP信號。總之,該研究首次揭示了非典型核苷酸作為細菌免疫信號分子發揮功能,突破了免疫信號通路的經典體系,不僅開創了非典型核苷酸信號傳導這一全新研究領域,更為后續跨物種研究非典型核苷酸的生理功能提供了創新性的研究范式。韓文元團隊博士曾志鋒、碩士研究生胡澤予、饒繼凱和哥本哈根大學博士生趙瑞亮(碩士畢業于韓文元團隊)為本論文共同第一作者。劉艷秋、劉順航、馮浩、陳玉、陳諾和哥本哈根大學博士生 Mario Rodríguez Mestre 參與部分研究工作。農業微生物資源發掘與利用全國重點實驗室、湖北洪山實驗室韓文元教授和哥本哈根大學助理教授 Rafael Pinilla-Redondo 為該論文共同通訊作者。華中農業大學彭東海教授、鄭金水教授、何歡博士、山東大學佘群新教授和新加坡國立大學駱敏教授參與合作研究。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及中央高校基本科研業務費專項資金和湖北省洪山實驗室基金等項目資助。

參考消息:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads6055