藥物的半衰期是指如果在此期間不再給藥，藥物的血藥濃度下降一半所需的時間。許多精神科藥物的半衰期較長，可達2天或更長，比如苯二氮卓類藥物氯氮卓和地西泮，抗抑郁藥物氟西汀和沃替西汀，抗精神病藥物阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪和五氟利多，以及癡呆癥藥物多奈哌齊和美金剛。

其中一些藥物的半衰期很長，只是因為其活性代謝物的作用。一些藥物具有活性代謝物，其半衰期甚至比母體藥物的半衰期更長。本文將依次討論這些藥物，以及與它們有關的重要臨床問題。

苯二氮卓類藥物

氯氮卓和地西泮是半衰期較長的苯二氮卓類藥物。氯氮卓常用于治療酒精戒斷，半衰期為7-28小時，而老年人的半衰期則長達40小時。重要的是，其活性代謝物demxepam的半衰期為14-95小時。在酒精性肝病患者中，活性代謝物demxepam和desmethylchlordiazepoxide的半衰期可能會延長至一周甚至更長。

在年輕人中，地西泮的半衰期約為30小時，其活性代謝物去甲基地西泮的半衰期為40-56小時。由于地西泮和去甲地西泮都會在脂肪組織中蓄積，因此它們在肥胖者體內的排出半衰期會延長；地西泮的排出半衰期為82小時，去甲地西泮的排出半衰期為130小時。

為避免因代謝受損而導致蓄積的風險，酒精性肝病患者必須小劑量慎用氯氮卓和地西泮；或者首選勞拉西泮，因為勞拉西泮會通過葡萄糖醛酸化作用進行代謝（肝病患者的代謝機制相對較弱），而且勞拉西泮沒有活性代謝物。為避免藥物和代謝物在體內脂肪中的分布造成蓄積和延遲排出的風險，老年人、超重和肥胖者應慎用氯氮卓和地西泮。

地西泮的半衰期較長，也有有利的一方面。停藥后地西泮的血藥濃度會緩慢下降，因此相對于半衰期較短的苯二氮卓類藥物，地西泮不太可能出現戒斷綜合征。因此，在治療苯二氮卓類依賴癥時，可以用地西泮替代短效苯二氮卓類藥物。

順便說一句，氯硝西泮的半衰期約為 30-40 小時，也是一種長效藥物。不過，本文不討論氯硝西泮，因為它的半衰期小于2天，而且沒有延長作用時間的活性代謝物。氯硝西泮也不像地西泮那樣分布在體內脂肪中。氯硝西泮的處方量更大，或許也得益于這些優勢。

抗抑郁藥物

氟西汀和沃替西汀是半衰期較長的抗抑郁藥。氟西汀的半衰期為1-3天，其活性代謝物去甲氟西汀的半衰期為7-15天。在維持治療期間，氟西汀的半衰期可能會延長，因為它會抑制自身的新陳代謝，而這種自身抑制作用在劑量較大時可能會更加明顯，如用于治療強迫癥時。細胞色素P450（CYP2D6）代謝不良者的氟西汀半衰期會延長一倍以上。

沃替西汀的半衰期為57-66小時，其代謝物沒有生物活性。CYP2D6代謝不良者使用沃替西汀的幾率會增加。

由于氟西汀和沃替西汀的半衰期較長，這兩種藥物的清除時間約為2周（沃替西汀）至 4-5 周（氟西汀和去甲氟西汀），所以它們出現停藥綜合征的風險較低。因此，在治療選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）停藥綜合征時，可以用氟西汀替代引起停藥癥狀的SSRI。

抗精神病藥物

阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪和五氟利多是半衰期較長的抗精神病藥物。阿立哌唑的平均消除半衰期約為75小時，其活性代謝物脫氫阿立哌唑的消除半衰期為94小時。在 CYP2D6 代謝較差的人群中，阿立哌唑的半衰期可延長至146小時。

依匹哌唑的最終半衰期為 91 小時；其主要代謝物DM-3411不影響母藥的治療效果。CYP2D6代謝不良者體內的依匹哌唑半衰期尚不清楚，但預計會延長，因此建議代謝不良者的用藥劑量減半。

卡利拉嗪的半衰期為2-4天。其活性代謝產物DCAR和DDCAR與卡利拉嗪的藥理作用相同，半衰期分別為1-2天和1-3周；達到穩態的時間（因此也可推測為洗脫時間）為4-8周，某些患者可能超過 12 周。

五氟利多是第一代抗精神病藥物，在部分地區有售，其半衰期為66小時。然而，該藥物具有很強的親脂性，因此會沉積在人體和大腦的脂肪庫中。它逐漸從這些儲庫中釋放出來，導致作用持續時間延長;其終末血漿半衰期為199小時。因此，從所有用途來看，五氟利多都是一種口服長效抗精神病藥，可以每周給藥一次。

精神病學的其他藥物

癡呆藥物多奈哌齊和美金剛的半衰期約為70小時。多奈哌齊具有活性代謝物。

甲狀腺功能減退在抑郁癥中很常見，包括青少年抑郁癥和難治性抑郁癥。鋰也會誘導亞臨床甲狀腺功能減退。因此，左旋甲狀腺素可以由精神科醫生開具處方，其半衰期很長，約為7天。

唑尼沙胺在精神病學中的作用尚不確定。已在雙相情感障礙、進食障礙和與精神藥物相關的體重增加患者中進行了試驗，結果喜憂參半。唑尼沙胺的半衰期約為60小時。

長效制劑和“肇事逃逸”藥物

半衰期長的藥物作用時間也長，但作用時間長的藥物不一定半衰期也長。因此，緩釋制劑中的口服藥物具有更長的作用持續時間，這僅僅是因為吸收速率延遲；該藥物的半衰期與速釋制劑的半衰期沒有什么不同。同樣，長效注射（LAI）抗精神病藥物的作用時間較長，只是因為活性藥物緩慢釋放到血液中；同樣，藥物的半衰期與其他制劑的半衰期沒有什么不同。

藥物作用持續時間長還可能有其他原因，例如在靶點的作用不可逆。舉例來說，由于經典的單胺氧化酶抑制劑（MAOI）對單胺氧化酶具有不可逆的抑制作用 ，因此在停藥后，體內合成足夠水平的新MAO酶所需的時間內，它們的作用持續時間都很長，通常約為 2 周。這種藥物有時被稱為“肇事逃逸”藥物：它們擊中目標，然后從循環中消失。雙硫侖也屬于類似的情況。

對于半衰期長的藥物，經常會出現三個問題：（1）偶爾漏服重要嗎？（2）可以延長給藥間隔嗎？（3）對計劃懷孕有什么影響？下面我們以卡利拉嗪為例，探討一下這三個問題。

卡利拉嗪：偶爾漏服重要嗎？

卡利拉嗪及其代謝物DCAR和DDCAR的長半衰期，再加上母體藥物及其代謝物的等效性，表明：即使偶爾漏服，血藥濃度在每日一次的給藥間隔內也不會出現明顯波動。

我們可以認為，如果接受卡利拉嗪的患者偶爾漏服，治療效果不會受到影響。然而，沒有證據支持這種猜測。漏服會導致藥物暴露減少，多次漏服會導致平均劑量降低，所以頻繁的漏服導致平均劑量降低可能會使治療失敗。

一些精神病學家認為，由于RCT中，如果患者服用至少80%-90%的治療劑量，就會被視為依從性，因此臨床實踐中的患者最多可以漏服 10%-20%的劑量，而不會影響治療效果。

卡利拉嗪：能否延長給藥間隔？

當治療藥物的半衰期較長時，可以延長給藥間隔時間。例如，氟西汀和五氟利多都可以每周給藥一次。那么，卡利拉嗪也可以每周服用一次嗎？答案可能是否定的，原因有兩個。

首先，卡利拉嗪在雙相抑郁癥中的劑量較低（1.5-3.0mg/天），而在躁狂癥中的劑量較高（3-6mg/天）。因此，如果每周一次高水平給藥，則血藥濃度可能在大約半周內過高，不適合雙相抑郁癥。其次，如果躁狂癥或精神分裂癥患者需要每日6mg的劑量才能發揮作用，假設線性藥代動力學，每周劑量可能需要在42mg左右。在此劑量下，每次用藥時的血藥濃度峰值將大大高于每日用藥時的峰值；這會帶來更多的不良反應，并影響耐受性。

卡利拉嗪：較長的半衰期對懷孕計劃有影響嗎？

沒有臨床數據支持或反駁卡利拉嗪在妊娠期的安全性。然而，在細胞培養物和嚙齒動物模型中進行的臨床前研究發現，卡利拉嗪抑制類固醇合成；這降低了發育中的神經元和合成自身膽固醇的神經膠質細胞中的膽固醇可用性，同時也會增加膽固醇前體的水平，而膽固醇前體可能會對胎兒的發育產生毒性。

卡利拉嗪并不是唯一有這種效果的藥物，其他半衰期長的精神藥物（阿立哌唑、氟西汀）和半衰期較短的精神藥物（氟哌啶醇、舍曲林、曲唑酮）也表現出類似的作用。

停藥后，卡利拉嗪及其代謝物可能需要 5-10周（在某些情況下更長）才能從體內清除。因此，如果女性希望懷孕并且不希望暴露卡利拉嗪，則必須在受孕前至少10-12周停止治療。

參考文獻

Andrade C. Psychotropic drugs with long half-lives: implications for drug discontinuation, occasional missed doses, dosing interval, and pregnancy planning. J Clin Psychiatry. 2022;83(4):22f14593.

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