精確調節RIG-I樣受體(RLR)介導的I型干擾素(IFN-I)激活對于抗病毒免疫和維持宿主免疫穩態至關重要。

2025年2月24日,廣州醫科大學侯盼盼及中山大學李春梅共同通訊在Nature communications上在線發表題為“RNF167 mediates atypical ubiquitylation and degradation of RLRs via two distinct proteolytic pathways”的研究論文。研究確定了一種E3泛素連接酶,即RNF167,作為RLR觸發的IFN信號傳導的負調節因子。

機制上,RNF167分別在CARD和CTD結構域內促進RIG-I/MDA5的非典型K6和K11連接多泛素化,這導致病毒RNA傳感器通過雙蛋白水解途徑降解。在CARD結構域中與K6連接的泛素鏈偶聯的RIG-I/MDA5可被自噬轉運接頭蛋白p62識別,該接頭蛋白將底物遞送至自噬溶酶體以進行選擇性自噬降解。相反,CTD結構域中的K11連接多泛素化導致RLR的蛋白酶體依賴性降解。因此,研究闡明了非典型K6和K11連接的多泛素化在RLR信號傳導調節中的功能,還揭示了雙蛋白水解系統控制IFN-I激活的振幅和持續時間的復雜協同效應,從而提供了對這兩種蛋白質質量控制途徑之間串擾的生理作用的見解。

先天免疫是宿主抵御微生物入侵的第一道防線。病毒感染后,病毒成分主要被模式識別受體(PRR)識別,例如Toll樣受體(TLR)、NOD樣受體(NLR)和RIG-I樣受體(RLR),包括RIG-I、MDA5和LGP2。隨后,線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)通過N末端區域的caspase激活和募集結構域(CARD)內的相互作用被募集到RLR中。然后,激酶TBK1被激活,導致轉錄因子IRF3和IRF7磷酸化,以誘導IFN-I和IFN刺激基因(ISG)的產生,并最終導致病毒清除。IFN-I反應的激活對于病毒消除至關重要。然而,長時間的IFN激活可能會導致自身免疫性疾病。因此,必須精心調控I型IFN信號通路中的PRR、接頭蛋白和其他蛋白。翻譯后修飾(PTM)受到了廣泛關注,其中,泛素化的修飾研究最為廣泛。泛素是一種76個氨基酸的多肽,具有7個賴氨酸殘基(K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63),與底物蛋白偶聯。K27-、K48-和K63連接的多泛素化通常在IFN-I通路的調節中被發現,而其他泛素化類型則很少報道。通過泛素化修飾后,底物蛋白通過泛素-蛋白酶體系統(UPS)或自噬-溶酶體途徑(ALP)被識別和降解,這是控制真核生物中蛋白質周轉的兩種主要途徑。越來越多的證據表明,UPS和自噬同時受到影響,并且在多種疾病中可能相互影響,尤其是在中樞神經系統疾病中。盡管如此,UPS和ALP在先天免疫中的相互作用在很大程度上仍未得到探索。RING finger蛋白167(RNF167)是一種I型跨膜蛋白,屬于蛋白酶相關(PA)結構域、跨膜結構域(TM)和RING-H2 finger結構域(PA-TM-RING)E3連接酶家族,其中還包括RNF128、RNF133、RNF148、RNF149、RNF150、RNF13和RNF204。RNF167與神經傳遞、內體運輸和溶酶體定位有關。最近的研究還闡明了它在腫瘤發生中調節mTOR信號轉導中的作用以及通過促進Tollip的泛素化來抑制TNF-α信號傳導。然而,它參與其他細胞信號通路的調節,特別是抗病毒先天免疫反應,仍然未知。在這里,研究表明病毒感染誘導RNF167的表達;后者可以與RIG-I/MDA5相互作用。RNF167催化RIG-I/MDA5的非典型K6和K11連接的多泛素化,隨后通過UPS和ALP的雙蛋白水解途徑引導它們進行降解。它代表了一種更有效的機制,可以避免I型IFN信號轉導的過度激活。因此,研究結果揭示了非典型K6和K11連接的多泛素化在RLR觸發的IFN-I激活的調節中的作用,為UPS和ALP在抗病毒免疫反應中的協同作用提供了見解。研究表明,一種E3連接酶可以同時通過蛋白酶體和溶酶體途徑引導底物進行降解。

圖1 RNF167介導的RLRs泛素化在IFN-I信號通路調節中的示意圖模型(摘自Nature communications)參考消息:https://doi.org/10.1038/s41467-025-57245-3