▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

以胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）為主的胰腺癌，是目前最致命的癌癥之一，確診患者的5年生存率只有13%。因?yàn)橹滤缆矢撸认侔┮渤１环Q為“癌癥之王”。這一方面是因?yàn)橐认侔┌l(fā)展早期很難被發(fā)現(xiàn)，等到確診往往為時(shí)已晚。另一方面，胰腺癌還有極強(qiáng)的適應(yīng)性，對(duì)化療藥物、靶向藥物等治療手段都會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

圖片來(lái)源：123RF

本周，在《自然》新發(fā)表的一篇論文中，來(lái)自意大利維羅納大學(xué)（University of Verona）、英國(guó)格拉斯哥大學(xué)（University of Glasgow）和葡萄牙Botton-Champalimaud胰腺癌中心的研究人員聯(lián)手揭開(kāi)了“癌王”不為人知的秘密。

他們發(fā)現(xiàn)，這些癌細(xì)胞通過(guò)一類特殊的DNA獲得了重要的生存優(yōu)勢(shì)。這種DNA游離于染色體之外，具有奇特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，被稱為染色體外DNA（ecDNA）。

其實(shí)在過(guò)去十年里，已經(jīng)有越來(lái)越多的研究者注意到ecDNA喜歡在癌細(xì)胞里“搞鬼”。2014年，《科學(xué)》雜志上的一篇論文發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞里存在這種不同尋常的ecDNA，會(huì)讓癌細(xì)胞發(fā)生快速變異。后續(xù)研究指出，，幫助腫瘤快速生長(zhǎng)，并對(duì)環(huán)境快速做出反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性。

2024年，有研究者對(duì)數(shù)萬(wàn)個(gè)腫瘤樣本分析后發(fā)現(xiàn)，在各種類型的癌癥中，ecDNA的出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)比過(guò)去以為得高，而且除了致癌基因外，上面還可能包含了增強(qiáng)子序列，通過(guò)“組合拳”讓癌細(xì)胞獲得生存優(yōu)勢(shì)。這些發(fā)現(xiàn)也讓一些科學(xué)家想到了全新的抗癌方向：靶向ecDNA消滅癌細(xì)胞。

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那么在胰腺癌中，ecDNA充當(dāng)了什么角色？靶向ecDNA的策略是否能應(yīng)用于胰腺癌的治療？在此次專門針對(duì)胰腺癌的新研究中，科學(xué)家們展開(kāi)了詳細(xì)的探索。

根據(jù)論文的描述，研究者從近40份患者原發(fā)腫瘤中提取細(xì)胞并在體外培養(yǎng)為三維的類器官，以便充分保留腫瘤本身的基因構(gòu)成，進(jìn)而通過(guò)全基因組測(cè)序檢查細(xì)胞內(nèi)的ecDNA。研究人員重點(diǎn)檢查了CDKN24、TP53、SMAD4、KRAS、MYC等經(jīng)典PDAC基因的拷貝數(shù)，因?yàn)檫@些基因的拷貝數(shù)變異已被充分證明是胰腺癌發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)因素。

▲分析源自PDAC患者腫瘤細(xì)胞構(gòu)建的類器官，顯示ecDNA驅(qū)動(dòng)MYC等癌基因大量擴(kuò)增（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

與其他癌癥研究一致的是，在相當(dāng)一部分患者的樣本中出現(xiàn)了ecDNA。而在這些ecDNA攜帶的致癌基因中，作者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)ecDNA使拷貝數(shù)擴(kuò)增最為明顯的是經(jīng)典癌基因MYC。

研究人員發(fā)現(xiàn)，有些細(xì)胞的ecDNA攜帶的MYC拷貝數(shù)可能多達(dá)幾十到上百，給癌細(xì)胞提供了極大的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。但即使在同一個(gè)腫瘤內(nèi)，細(xì)胞之間也存在很大差異，有一些細(xì)胞的MYC拷貝數(shù)則很少，顯現(xiàn)出了胰腺癌特有的瘤內(nèi)異質(zhì)性。根據(jù)研究人員的解釋，不同細(xì)胞亞群的共存可能就是胰腺癌在治療中極容易產(chǎn)生耐藥性的重要原因。

▲一些腫瘤細(xì)胞內(nèi)的ecDNA有上百個(gè)MYC基因拷貝（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

接下來(lái)，研究人員進(jìn)一步利用模擬患者腫瘤的類器官，測(cè)試了ecDNA是如何幫助癌細(xì)胞快速適應(yīng)生存環(huán)境的。當(dāng)他們?cè)谂囵B(yǎng)類器官的環(huán)境中撤除了一種支持生長(zhǎng)的分泌蛋白（例如WNT蛋白），那些含有數(shù)十到數(shù)百個(gè)ecDNA的癌細(xì)胞“脫穎而出”，能夠在不利于生長(zhǎng)的環(huán)境下繼續(xù)存活。在這種情況下，作者觀察到基于ecDNA的MYC會(huì)迅速增加表達(dá)。

此外，ecDNA還會(huì)幫助癌細(xì)胞改變形態(tài)和行為。作者發(fā)現(xiàn)，隨著成千上萬(wàn)的ecDNA在癌細(xì)胞內(nèi)積累，MYC拷貝數(shù)飆升，癌細(xì)胞從原來(lái)的腺樣結(jié)構(gòu)變成了更具侵襲性的實(shí)體結(jié)構(gòu)。“我們知道，胰腺癌的致命性一部分來(lái)源于腫瘤細(xì)胞在壓力下的‘形變’能力，現(xiàn)在，研究結(jié)果表明，ecDNA是其中的重要部分。”論文共同通訊作者Peter Bailey博士在新聞稿中指出。

▲MYC含量高（紅色所示）的細(xì)胞往往會(huì)出現(xiàn)較高的DNA損傷（綠色所示），表明過(guò)多的MYC會(huì)導(dǎo)致基因組壓力。（圖片來(lái)源：參考資料[2]；Credit：Vincenzo Corbo Lab）

令人意外的是，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)環(huán)境壓力消失，癌細(xì)胞還會(huì)減少ecDNA，降低MYC的表達(dá)。這一現(xiàn)象打破了過(guò)去“MYC對(duì)于癌細(xì)胞多多益善”的印象。

研究者推測(cè)，由于MYC的過(guò)高表達(dá)會(huì)引發(fā)DNA損傷，ecDNA一味增加反而會(huì)使癌細(xì)胞付出健康代價(jià)，因此ecDNA或許對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)也是一把“雙刃劍”。而如果是這樣的話，研究人員可以設(shè)法打破ecDNA在癌細(xì)胞中的“平衡”，利用ecDNA開(kāi)發(fā)對(duì)付癌王的新對(duì)策。

參考資料：

[1] Elena Fiorini et al., MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08721-9

[2] The secret DNA circles fueling pancreatic cancer’s aggression. Retrieved Mar. 12, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1076314

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