近期，國(guó)產(chǎn)改良型新藥在政策利好和市場(chǎng)需求的雙重推動(dòng)下取得了顯著進(jìn)展。石藥集團(tuán)強(qiáng)勢(shì)進(jìn)軍千億市場(chǎng)，貝海生物成功實(shí)現(xiàn)新藥授權(quán)出海美國(guó)，行業(yè)內(nèi)公司如百誠(chéng)醫(yī)藥、陽(yáng)光諾和等也在積極布局。在此下，CRO企業(yè)應(yīng)如何抓住機(jī)遇，實(shí)現(xiàn)騰飛？

改良型新藥優(yōu)勢(shì)凸顯，市場(chǎng)前景廣闊

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改良型新藥在藥物研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)獨(dú)特地位，具有新劑型、新配方等特點(diǎn)。其研發(fā)難度介于創(chuàng)新藥與仿制藥之間，呈現(xiàn)低投入、高回報(bào)的顯著優(yōu)勢(shì)，成為各大老牌藥企轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的風(fēng)口。

與創(chuàng)新藥相比，研發(fā)周期約縮短 67%，成本降低 99%，臨床優(yōu)效性也更為明顯。

改良型新藥的臨床前費(fèi)用在 1000 萬元左右，臨床試驗(yàn)費(fèi)用雖差異較大，但新增適應(yīng)癥研究費(fèi)用從 3 千萬元到 5 億元不等，遠(yuǎn)低于創(chuàng)新藥 “10 億美元、10 年時(shí)間” 的投入。

據(jù)CDMO/CRO調(diào)研，透皮制劑臨床前研發(fā)費(fèi)用 1000 萬元左右，臨床 I 期 - III 期約 4000 萬 - 5000 萬元；復(fù)雜注射劑臨床前 1000 萬元左右，腫瘤領(lǐng)域臨床 I 期 - III 期需要 2 億元左右。

改良型新藥總體研發(fā)成功率達(dá) 28.38%，約為創(chuàng)新藥（17.74%）的 1.6 倍，不過其注冊(cè)成功率（66.67%）低于創(chuàng)新藥（83.72%），原因可能為創(chuàng)新藥有證據(jù)直接證明其立題依據(jù)更充分。

市場(chǎng)表現(xiàn)上，改良型新藥增長(zhǎng)潛力巨大。2016 - 2020 年，中國(guó)改良型新藥市場(chǎng)規(guī)模從 2613.9 億元穩(wěn)步增至 3239.9 億元，預(yù)計(jì) 2025 年將達(dá) 5612.9 億元，2020 - 2025 年的年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）為 11.6%。

圖源：觀研天下整理

其中，創(chuàng)新制劑作為關(guān)鍵增長(zhǎng)因素，市場(chǎng)規(guī)模從 2016 年的 983.7 億元增長(zhǎng)到 2020 年的 1326.7 億元，預(yù)計(jì) 2025 年將達(dá) 2458.8 億元，2020 - 2025 年的 CAGR 為 13.1%，增速高于行業(yè)平均。

圖源：觀研天下整理

從全球看，自 2015 年以來，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)新藥中改良型新藥占比已超創(chuàng)新藥，成為重要研發(fā)方向。

外媒稱，西方制藥商正與中國(guó)大量簽約，獲取肥胖癥、癌癥等 “生物改良” 療法的早期數(shù)據(jù)，因其臨床試驗(yàn)速度快、監(jiān)管較寬松。

隨著仿制藥企業(yè)研發(fā)能力提升和經(jīng)驗(yàn)積累，創(chuàng)新顯著增強(qiáng)，逐步向改進(jìn)型新藥布局，以拓寬業(yè)務(wù)、提升科研水平、分散風(fēng)險(xiǎn)，“仿創(chuàng)結(jié)合”成為行業(yè)新趨勢(shì)。同時(shí)，新藥研發(fā)投入巨大，為控制成本、周期降低和風(fēng)險(xiǎn)，生物技術(shù)公司和轉(zhuǎn)型藥企紛紛尋求CRO服務(wù)，推動(dòng)行業(yè)其持續(xù)發(fā)展。

案例聚焦：國(guó)產(chǎn)改良型新藥突圍之路

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貝海生物BEIZRAY：首戰(zhàn)告捷的國(guó)際化樣本

近日，貝海生物與 Zydus Lifesciences 達(dá)成戰(zhàn)略合作，授予后者新藥 BEIZRAY?（BH009）在美國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

圖源：貝海生物

BEIZRAY 作為國(guó)內(nèi)首個(gè)授權(quán)出海美國(guó)的改良型新藥，屬于多西他賽改良品種。其創(chuàng)新的分子靶向遞送技術(shù)，去除了制劑中的吐溫 80 及其他合成增溶劑，極大降低不良反應(yīng)，提升患者用藥安全性。

在此次合作中，貝海生物收獲 1500 萬美元（協(xié)議簽署后）與 1000 萬美元（首次產(chǎn)品交付后）的首付款（近2億元人民幣），以及多項(xiàng)銷售里程碑款項(xiàng)和高兩位數(shù)利潤(rùn)分成。

多西他賽市場(chǎng)前景廣闊，2023 年全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá) 114.78 億美元，預(yù)計(jì) 2032 年將達(dá) 252.46 億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率 9.7%。BEIZRAY 憑借自身優(yōu)勢(shì)，有望在這一不斷擴(kuò)張的市場(chǎng)中嶄露頭角。

這一合作成功表明中國(guó)改良型新藥已具備進(jìn)入國(guó)際高端市場(chǎng)的實(shí)力，也為后續(xù)國(guó)產(chǎn)改良型新藥出海提供了可借鑒的模式。

石藥集團(tuán)：猛攻千億市場(chǎng)的改良型新藥布局

近日，CDE 官網(wǎng)顯示，石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）的化藥 2.2 類注射用西羅莫司（白蛋白結(jié)合型）擬納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為惡性血管周圍上皮樣細(xì)胞瘤。

圖源：石藥集團(tuán)官網(wǎng)

抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑（化 + 生）在 2023 年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售規(guī)模超 1800 億元，2024 年上半年同比增長(zhǎng) 5.78%。

西羅莫司是常用的特異性 mTOR 抑制劑，石藥集團(tuán)通過特殊技術(shù)將其包裹于人血白蛋白中，實(shí)現(xiàn)注射給藥且無需激素預(yù)處理，拓展了藥物應(yīng)用領(lǐng)域。

值得一提的是，石藥集團(tuán)北京研究院制劑所負(fù)責(zé)人張曉君主持開發(fā)的注射用多西他賽（白蛋白結(jié)合型）、注射用西羅莫司（白蛋白結(jié)合型）和注射用 SYHA1908 三個(gè)改良型納米藥物均已進(jìn)入臨床研究階段。

CRO企業(yè)的機(jī)遇與策略

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隨著改良型新藥風(fēng)口來臨，仿制藥立項(xiàng)艱難，眾多 CRO 企業(yè)轉(zhuǎn)型投身改良型新藥開發(fā)，并將成果推售給下游客戶。若能精準(zhǔn)選到優(yōu)質(zhì)品種，在研發(fā)進(jìn)度上領(lǐng)先，取得階段性成果后對(duì)外合作，便能分享市場(chǎng)紅利。

2024 上半年 CXO 上市財(cái)報(bào)顯示，已有 CXO 企業(yè)公開表示享受到改良型新藥的 “產(chǎn)業(yè)紅利”。百誠(chéng)醫(yī)藥 2024 年上半年?duì)I收 5.25 億元，同比增長(zhǎng) 23.88%，歸母凈利潤(rùn) 1.34 億元，同比增長(zhǎng) 12.35%，新增訂單金額（含稅）7.11 億元，同比增長(zhǎng) 13.38% 。

圖源：百誠(chéng)醫(yī)藥官網(wǎng)

從業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)看，受行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)影響，4 類藥（仿制藥）相關(guān)項(xiàng)目?jī)r(jià)格下降，臨床前業(yè)務(wù)承壓，上半年收入 1.13 億元，同比降低 9.09%，毛利率為 57.78%（-0.43pct）。而二類（改良型新藥）、三類藥物研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量增加，臨床業(yè)務(wù)持續(xù)快速增長(zhǎng)，上半年實(shí)現(xiàn)收入 0.93 億元，同比增長(zhǎng) 32.22%，毛利率為 37.78%（-1.84pct）。

百誠(chéng)醫(yī)藥表示，憑借技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)有望承接更多二三類藥研發(fā)項(xiàng)目，受托業(yè)務(wù)整體有望穩(wěn)健增長(zhǎng)。

百諾醫(yī)藥業(yè)務(wù)向以劑型改良為主的 2 類創(chuàng)新藥拓展，已布局約 20 余款改良型創(chuàng)新藥。

和澤醫(yī)藥成果斐然，其申報(bào)的 2.2 類改良型新藥鹽酸氨溴索口溶膜獲得臨床批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)首家獲該品種臨床批件的企業(yè)。

此前，和澤醫(yī)藥改良型新藥醋酸阿比特龍軟膠囊也獲臨床試驗(yàn)批件。該產(chǎn)品在 Beagle 犬上相對(duì)原研片劑的生物利用度可提高 5 倍左右，個(gè)體間暴露量更一致，降低了給藥劑量與毒副作用。

2011 年 4 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)強(qiáng)生公司研發(fā)的醋酸阿比特龍（商品名：Zytiga?）上市，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。根據(jù)藥智數(shù)據(jù)庫(kù)，該產(chǎn)品國(guó)內(nèi)銷售額從 2016 年的 0.26 億升至 2022 年的 12.03 億，2023 年降為 6.7 億，降幅 44%。

陽(yáng)光諾和圍繞仿制藥、創(chuàng)新藥研發(fā)全流程，在多肽類藥物、貼劑、兒科藥、中藥和改良型新藥等多個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域布局。在改良型新藥方面，重點(diǎn)開展藥物傳遞系統(tǒng)的技術(shù)研發(fā)及產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化研究，以長(zhǎng)效微球制劑、緩控釋制劑等為研發(fā)重點(diǎn)。

陽(yáng)光諾和公司簡(jiǎn)評(píng)報(bào)告 | 圖源：公司公告/微信公眾號(hào)，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，CDE，首創(chuàng)證券

近日，其子公司江蘇諾和必拓新藥研發(fā)有限公司的在研項(xiàng)目 BTS0327 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得受理，該項(xiàng)目為化藥 2 類改良型新藥，擬申報(bào)適應(yīng)癥為預(yù)防化療引起的急性及延遲性惡心、嘔吐。這一消息不僅標(biāo)志著公司在新藥研發(fā)道路上又邁出了堅(jiān)實(shí)一步，更讓我們看到了注射用緩釋微球技術(shù)在長(zhǎng)效止吐制劑領(lǐng)域的廣闊前景。

此前，陽(yáng)光諾和獲得一項(xiàng)改良型新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書，藥物名稱為NHKC - 1，屬于化學(xué)藥物 2.3 類，臨床用于高血壓治療。2023 年 7 月，陽(yáng)光諾和與昂利康約定共同投資開發(fā) NHKC - 1 項(xiàng)目，項(xiàng)目整體估值 1.5 億元人民幣，雙方各占 50% 權(quán)益。

江蘇百奧信康醫(yī)藥科技有限公司專注于505(b)(2)類改良型新藥和特色仿制藥的研發(fā)。公司擁有獨(dú)特的納米膠束噴霧系統(tǒng)技術(shù)平臺(tái)，以及人工智能和校準(zhǔn)組大數(shù)據(jù)技術(shù)平臺(tái)，致力于新適應(yīng)癥的開發(fā)，推動(dòng)改進(jìn)型新藥的研發(fā)進(jìn)程。

政策紅利：改良型新藥成CRO新藍(lán)海

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政策層面，國(guó)家對(duì)改良型新藥研發(fā)給予全方位支持。

2025 年國(guó)家醫(yī)保局將集采節(jié)省資金的 80%（約 3600 億元）用于支持創(chuàng)新藥，改良型新藥作為 “低風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新” 方向受益顯著。醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制（80% 新藥上市兩年內(nèi)進(jìn)醫(yī)保）也加速了其市場(chǎng)準(zhǔn)入。

圖源：新華社

2021 年 12 月發(fā)布的《“十四五” 醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出發(fā)展有明確臨床價(jià)值的改良型新藥。 2020 年 12 月發(fā)布的《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》 對(duì)改良型新藥做出明確的臨床試驗(yàn)路徑指導(dǎo)。

監(jiān)管部門認(rèn)可經(jīng)過三期臨床優(yōu)效的2類改進(jìn)新藥，此類藥物已往已有驗(yàn)證醫(yī)保并快速放量的案例。例如，上海誼眾的2.2類新藥紫杉醇膠束在2022年上市當(dāng)年便實(shí)現(xiàn)收入2.36億元，約合1.43億元。

近年來，2 類改良型新藥發(fā)展迅猛。藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021-2023年CDE受理的2類改良型新藥NDA申請(qǐng)分別為40、52、72件；藥融云統(tǒng)計(jì)，2023年該類別新藥增長(zhǎng)38%。

藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2025 年 2 月，CDE 受理的新藥品注冊(cè)中，有 40 個(gè) 2 類改良型新藥品種，其中化藥 24 個(gè)、生物制品 16 個(gè)，暫無中藥申報(bào)。2.2 類申報(bào)最多，有 31 個(gè)品種，2.4 類有 10 個(gè)。在完成審批的 38 個(gè) 2 類改良型新藥品種中，IND 申請(qǐng)完成審批 34 個(gè)，批準(zhǔn)率 100% ；NDA 申請(qǐng) 5 個(gè)，批準(zhǔn)率 80% 。

從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)看，美國(guó)新藥申請(qǐng)的 505 (b)(2) 路徑與我國(guó)改良型新藥政策理念相符。近 10 年，美國(guó)通過 505 (b)(2) 申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品快速增長(zhǎng)，2017 年環(huán)比增長(zhǎng) 40%，2018 年獲批產(chǎn)品達(dá) 75 個(gè)，以此途徑申報(bào)的新藥漸成研發(fā)主力，可見改良新藥已成為全球藥物研發(fā)趨勢(shì)。

改良型新藥研發(fā)的困境

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醫(yī)保目錄調(diào)整通過率降低

2024 年醫(yī)保目錄調(diào)整中，改良型新藥納入比率大幅下降。

新增的 91 種藥品中，89 種以談判競(jìng)價(jià)方式納入，2 種以國(guó)家集采中選藥品方式直接納入，同時(shí) 43 種藥品被調(diào)出。2024 年形式審查通過率（78%）創(chuàng)新高，但專家評(píng)審?fù)ㄟ^率卻從 2023 年的 64% 降至 48.6%。

未通過評(píng)審的原因除價(jià)格過高外，主要集中在臨床價(jià)值未提升，判斷標(biāo)準(zhǔn)包括適應(yīng)癥變化、成分配比或劑型改造等。2023 年改良型新藥納入醫(yī)保目錄成功率為 60.7%，2024 年低至 37.5%。

目錄外藥品談判成功率自 2019 年以來首次下降，2019 年為 53%，2023 年升至 85%，2024 年降至 76.1%，降幅 9 個(gè)百分點(diǎn)，而創(chuàng)新藥談判成功率為 90%，較總體成功率高出 16 個(gè)百分點(diǎn)。

部分類型研發(fā)熱度低

從國(guó)內(nèi)改良型新藥申報(bào)數(shù)據(jù)看，2.1 類和 2.3 類申報(bào)較少。

2.1 類改結(jié)構(gòu)難度大，篩選合適藥物活性成分困難，需藥物活性成分本身與異構(gòu)體在藥效或毒副反應(yīng)方面存在差異，并通過臨床試驗(yàn)證實(shí)優(yōu)勢(shì)，對(duì)研發(fā)技術(shù)和資金投入要求高。

2.3 類新復(fù)方制劑面臨制劑工藝技術(shù)壁壘高、雜質(zhì)成分分析難度大等問題。目前國(guó)內(nèi)藥企普遍規(guī)模較小，研發(fā)實(shí)力不強(qiáng)，只有極少數(shù)藥企具備開發(fā)這類新藥的能力，且這兩類新藥研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，導(dǎo)致研發(fā)熱度低。

而 2023 年注冊(cè)分類統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2.2 類和 2.4 類占比最大，可達(dá) 92%。2.2 類主要針對(duì)新劑型、新工藝等改進(jìn)，研發(fā)目標(biāo)明確，很多改進(jìn)無需做大臨床驗(yàn)證，成本相對(duì)較小，申報(bào)數(shù)量逐年增多。

2.4 類新適應(yīng)癥申報(bào)國(guó)外較多，國(guó)內(nèi)主要集中在腫瘤領(lǐng)域，進(jìn)口注冊(cè)基本被跨國(guó)大公司占據(jù)，國(guó)內(nèi)情況類似，因新抗腫瘤藥物最初可能只獲批某一種腫瘤適應(yīng)癥，隨著研究深入會(huì)再次申報(bào)。

結(jié)語(yǔ)

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國(guó)產(chǎn)改良型新藥優(yōu)勢(shì)盡顯，貝海生物、石藥集團(tuán)等表現(xiàn)亮眼，政策扶持讓 CRO 企業(yè)迎來機(jī)遇，眾多 CRO 企業(yè)已獲紅利。但改良型新藥研發(fā)面臨醫(yī)保通過率降低、部分類型熱度低等挑戰(zhàn)。CRO 企業(yè)需把握政策，提升實(shí)力，在機(jī)遇與挑戰(zhàn)中探尋發(fā)展新路徑，促進(jìn)行業(yè)升級(jí)。

參考來源：

[1]公司官網(wǎng)/網(wǎng)絡(luò)新聞

[2]藥智網(wǎng)，藥智數(shù)據(jù)

[3]藥通社

[4]蓋德視界往期報(bào)道

[5]瞪羚社

[6]米內(nèi)網(wǎng)

[7]觀研天下

[8]中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)

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策劃：Whale / 審核校對(duì)：Jeff

撰寫編輯：Whale / 封面圖來源：網(wǎng)絡(luò)

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