編者按：貧血是慢性腎臟病（CKD）的常見并發癥，主要是由于促紅細胞生成素（EPO）分泌不足。培莫沙肽（翰森制藥）是目前唯一上市的長效促紅細胞生成素模擬肽（EMP），用于治療透析和非透析CKD患者的貧血。本文旨在探討培莫沙肽的長期促紅細胞生成作用的分子機制。

研究方法

采用體外試驗評估培莫沙肽對促紅細胞生成素受體（EPOR）的親和力、競爭性結合、細胞增殖/存活、凋亡、細胞表面受體表達及信號轉導。在BALB/c小鼠單次給藥后評估藥代動力學（PK）和藥效學（PD）參數。此外，分別在透析和非透析CKD貧血患者中開展了兩項Ⅱ期臨床試驗（CTR20140533和CTR20140539），評估重復給藥后的PK-PD和安全性。

研究結果

體外試驗顯示，培莫沙肽與EPOR的結合穩定性增強，駐留時間延長，優于促紅細胞生成刺激劑（ESAs）重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）和達貝泊汀。這種持續的EPOR結合促進了停藥后內源性EPOR表達上調，維持了下游信號傳導通路（JAK2/STAT5、ERK1/2 MAPK）以促進紅細胞生成。培莫沙肽促進了UT-7細胞增殖和存活，并抑制了凋亡。在BALB/c小鼠單次給予0.08 mg/kg培莫沙肽后，網織紅細胞計數、紅細胞、血紅蛋白和血細胞比容在給藥后4—6天仍維持在較高水平。兩項Ⅱ期臨床試驗中均獨立觀察到血紅蛋白水平隨劑量依賴性增加，且應答持續時間延長。培莫沙肽表現出顯著的PK-PD雙重延長效應，且耐受性良好。不良事件輕微且可控，無嚴重過敏反應報告。

討論與結論

培莫沙肽是一種PEG化的EMP，設計并工程化以特異性刺激調節紅細胞生成的EPOR二聚體。培莫沙肽由天然氨基酸組成，降低了產生中和抗體的可能性。先前研究已證明其優勢，包括降低免疫原性和延長作用時間。培莫沙肽的肽組分進行PEG化，是增強PK暴露和PD效應的策略之一。

EPOR主要有兩種亞型，紅細胞生成由同二聚體EPOR介導。培莫沙肽的對稱二聚體結構使其對EPOR具有強親和力（KD=280 pM），與rHuEPO和達貝泊汀相當。表面等離子共振（SPR）結果顯示，培莫沙肽的結合速率常數比未PEG化的肽二聚體和rHuEPO低2倍，表明結合過程較慢。然而，一旦結合，培莫沙肽的解離時間最長（Kd降低一個數量級），導致駐留時間顯著延長，顯示出高穩定性（圖1）。停藥后，用所有測試化合物處理的細胞均因補償機制而表現出細胞表面EPOR表達增加。值得注意的是，用培莫沙肽處理的細胞維持了最持久的表達水平。

圖1. 培莫沙肽獨特的EPOR結合特性

EPO與EPOR的結合會引起EPOR細胞外域的構象變化，從而激活對紅細胞生成至關重要的信號傳導級聯途徑。隨后，EPO-EPOR復合物經歷內化，并在造血細胞磷酸酯酶的促進下被引導至溶酶體降解，導致細胞表面EPOR水平降低。配體隨后可能降解或以完整形式回收至細胞表面后釋放。大量研究表明，EPO與EPOR的相互作用顯著增強了EPOR的內化和分解，導致EPO信號傳導的短暫期，隨后細胞對EPO的敏感性迅速下降。在UT-7細胞中，rHuEPO-受體復合物的內化速率測得為每小時3.6個，內化后15-20分鐘內發生溶酶體降解。因此，對于某些促紅細胞生成刺激劑，增加劑量和頻率可能是維持EPO-EPOR信號傳導介導的下游效應所必需的。

配體結合（如與EPO和培莫沙肽的結合）會誘導EPOR鏈的同二聚化，從而激活EPOR以及JAK2/STAT5和ERK1/2 MAPK途徑。這一信號級聯促進分化、抑制凋亡并增強細胞增殖。培莫沙肽在BaF3-hEPOR細胞處理后10分鐘內顯著增加了JAK2/STAT5和ERK1/2 MAPK的磷酸化水平。磷酸化水平在停藥后4小時達到峰值，培莫沙肽顯示出比其他測試藥物更持久的下游信號激活（圖2）。

圖2. 培莫沙肽通過增強細胞表面EPOR表達，實現長效促紅細胞生成素作用

與先前研究相比，培莫沙肽在體外顯示出更優的增殖、存活和抗凋亡效應（圖3和圖4），并在小鼠中表現出長期效應。盡管單次給予0.08 mg/kg培莫沙肽后，小鼠血清水平在第3天降至10 ng/mL（培莫沙肽對UT-7細胞增殖的體外EC50為18 ng/mL），但網織紅細胞計數、紅細胞、血紅蛋白和血細胞比容水平在4—6天內仍維持在較高水平。這些發現表明，與傳統ESA相比，培莫沙肽具有更持久的潛在治療獲益，這與先前強調PEG化在增強藥物療效和持續時間方面獲益的研究相一致。

圖3. 在相同的生物劑量下，培莫沙肽維持UT-7細胞增殖的能力比ESPO 3000更強

圖4. 與ESPO 3000相比，培莫沙肽在較低的匹配生物劑量下具有更強的抑制UT-7細胞凋亡的能力

培莫沙肽顯著改善了腎功能不全大鼠的貧血癥狀。對6只腎切除小鼠中的5只進行單次靜脈注射培莫沙肽，持續1周，結果顯示紅細胞、血紅蛋白和紅細胞壓積水平達到峰值，隨后逐漸下降，第3周時恢復至基線水平。

培莫沙肽在透析和非透析CKD貧血患者中的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，其療效、藥代動力學/藥效學（PK/PD）特征和安全性均表現良好。血紅蛋白水平升高，并在4周時仍保持在基線水平之上。到第5次給藥時，所有患者均達到了10-12 g/dL的目標血紅蛋白（HGB）范圍。各劑量組間療效差異的觀察結果可能源于腎功能、藥物清除率和患者特異性特征等多個因素。

首先，非透析患者通常在第二次給藥后達到目標HGB范圍，而透析患者則需到第五次給藥后才達到。這種差異主要是由于腎功能和藥物清除率的不同。透析患者的腎功能損害更為嚴重，導致藥物清除更快，藥物作用持續時間更短。因此，他們需要更多的治療周期和劑量調整才能達到目標HGB。相比之下，腎功能較好的非透析患者受益于內源性EPO的產生，從而實現了更快且更持久的效果。其次，與透析患者相比，非透析患者在較高劑量（0.08 mg/kg）下HGB水平增幅更大。這可能是因為非透析患者的藥物清除較慢，使得藥物濃度更高，促紅細胞生成作用更有效。在透析患者中，盡管劑量較高，但藥物清除更快，加之潛在的骨髓功能障礙，導致反應不太明顯。第三，在非透析患者中，培莫沙肽的低劑量和中劑量對HGB水平產生明顯的劑量依賴性影響，這可能是由于其腎功能完好且骨髓反應更靈敏。然而，透析患者并未表現出這種劑量依賴性反應。骨髓功能障礙、鐵缺乏、慢性炎癥和藥物清除更快等因素導致了這種劑量－反應關系不明確。PK分析顯示，Cmax（最大濃度）和AUC（曲線下面積）隨劑量成比例增加，透析和非透析患者的Tmax（達峰時間）分別為47/42至72/48小時，半衰期（t1/2）分別為61.6/64.5-74.9/69.7小時。患者特異性特征、透析相關變異性、藥物吸收與分布差異、腎功能和藥物清除率可能是導致平均血漿濃度標準差較高的原因。PK-PD的雙重延長證明了其持久的效果。每4周給藥一次培莫沙肽（劑量為0.025、0.05、0.08 mg/kg），持續6個周期，產生的不良事件可控，與其他市售ESAs相當。

對與促紅細胞生成藥物相關的潛在高風險因素進行詳細檢查，發現了一些重要考慮因素。ESAs的常見副作用包括血壓升高、高鉀血癥、肝酶升高和心電圖變化，這與這些藥物的藥理作用有關。透析患者和非透析患者之間副作用的差異可能源于腎功能、藥物清除率以及潛在健康狀況的不同。為有效管理這些風險，應特別注意給藥方案、藥物濃度及其整體健康狀況。鑒于培莫沙肽在體內具有強大且持久的活性，該藥物用于CKD患者的貧血治療可能可以減少給藥頻率，從而提高患者的便利性。既往研究表明，ESAs可有效刺激紅細胞生成并管理CKD患者的貧血。培莫沙肽與這些藥物相比更具優勢。

綜上，該研究表明，每月一次皮下注射培莫沙肽治療中國透析患者的貧血安全有效，且與每周1至3次給予依泊汀α的傳統療法相當。未來的臨床前研究將側重于更深入地了解培莫沙肽強大藥效學和良好藥代動力學的分子機制。此外，我們將探索培莫沙肽在非CKD貧血模型（如骨髓增生異常綜合征、鐵缺乏和癌癥相關貧血）中的藥效學作用，以擴大其治療適應證。在臨床上，未來的研究將側重于驗證臨床前模型中觀察到的藥效學益處，特別是其長效特性和不同患者群體中的安全性特征。

參考文獻：Ma et al. Journal of Translational Medicine (2025) 23:144

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