近年來，細(xì)胞療法在癌癥、自身免疫性疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出革命性潛力，其中，“現(xiàn)貨型（off-the-shelf）”細(xì)胞療法因其可批量生產(chǎn)、成本低、無需定制化等待等優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注。

可以說，“現(xiàn)貨型”將會(huì)是細(xì)胞療法普適化、產(chǎn)業(yè)化的必經(jīng)之路。

但是，相較于自體細(xì)胞療法，目前現(xiàn)貨型細(xì)胞療法的發(fā)展堪稱步履維艱、這從目前為止多數(shù)具有現(xiàn)貨型名號(hào)的細(xì)胞療法止步于臨床試驗(yàn)階段即可看出。

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身體內(nèi)的“識(shí)別關(guān)卡”

現(xiàn)貨型細(xì)胞療法，也稱為“通用型”或“同種異體”細(xì)胞療法，是指從健康供者體內(nèi)獲取免疫細(xì)胞或使用干細(xì)胞，通過基因工程技術(shù)制備成如CAR-T細(xì)胞或其他類型的治療細(xì)胞。

這些細(xì)胞不強(qiáng)制要求自體，可以預(yù)先制備并存儲(chǔ)，隨時(shí)用于患者治療，無需等待，類似于超市貨架上已經(jīng)安置好的貨品，因而被稱之為“現(xiàn)貨”。

但是，異體細(xì)胞進(jìn)入患者體內(nèi)后可能觸發(fā)兩種致命反應(yīng)：移植物抗宿主病（GVHD）和宿主免疫排斥。

• GVHD：
  其為異基因造血干細(xì)胞移植（alloHCT）后常見的免疫并發(fā)癥，異體T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體（TCR）可能將宿主組織視為“異己”，引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，累及皮膚、肝臟、腸道等器官，嚴(yán)重時(shí)可致命。

• 宿主免疫排斥：
  宿主免疫系統(tǒng)通過HLA識(shí)別異體細(xì)胞并將其清除，即使是目前較為流行的HLA I類分子缺失的CAR-T細(xì)胞療法，其雖能逃逸T細(xì)胞攻擊，卻仍易被NK細(xì)胞殺傷。

故而，凡“現(xiàn)貨型”細(xì)胞療法，都必須越過這兩道來自身體內(nèi)部的“識(shí)別大關(guān)”。

目前，為了解決GVHD，研究者通過基因編輯技術(shù)（如CRISPR/Cas9）敲除TCR相關(guān)基因（如TRAC），臨床試驗(yàn)顯示可顯著降低GVHD發(fā)生率；對(duì)于宿主免疫排斥，研究者則嘗試通過基因編輯引入非經(jīng)典HLA分子（如HLA-E、HLA-G）或使用“超級(jí)供體”細(xì)胞庫(kù)（覆蓋高頻HLA單倍型）以降低排斥風(fēng)險(xiǎn)。

2

作為產(chǎn)品的“質(zhì)量關(guān)卡”

細(xì)胞療法的“活藥”特性，使得對(duì)其作為產(chǎn)品的評(píng)估極具挑戰(zhàn)。

比如，在安全性上，多能干細(xì)胞（如胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）具有自我更新和多向分化的特性，我們可以利用這種特性發(fā)揮再生組織乃至器官的作用，但也因此存在致瘤性風(fēng)險(xiǎn)。

未分化的PSCs在動(dòng)物模型中能形成畸胎瘤，這是一種由PSCs衍生的腫瘤。因此，在治療中必須確保PSCs充分分化為非多能細(xì)胞類型。然而，即使在分化的細(xì)胞群體中，也可能存在少量未分化的PSCs，這些細(xì)胞仍可能發(fā)展為畸胎瘤或囊腫。

一句話來說就是，細(xì)胞進(jìn)入人體后可能會(huì)引發(fā)不可預(yù)測(cè)的生物學(xué)效應(yīng)，如腫瘤形成、免疫反應(yīng)異常等。而且，細(xì)胞療法的長(zhǎng)期安全性評(píng)估需要進(jìn)行長(zhǎng)期的臨床觀察和隨訪，這進(jìn)一步增加了評(píng)估的難度和成本

另外，其質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。細(xì)胞的活性、功能、純度、穩(wěn)定性等都是影響其療效和安全性的關(guān)鍵因素，但目前尚缺乏一套完善的、被廣泛認(rèn)可的細(xì)胞質(zhì)量評(píng)估體系，這給現(xiàn)貨型細(xì)胞療法的質(zhì)量控制帶來了極大的挑戰(zhàn)。

因而，如何控制細(xì)胞產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)模化，則是“現(xiàn)貨型”細(xì)胞療法面臨的下一個(gè)問題，如果不能控制產(chǎn)品的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，不能批量生產(chǎn)，那又何談“現(xiàn)貨”呢？

3

監(jiān)管與市場(chǎng)的雙重夾擊

全球范圍內(nèi)，監(jiān)管體系對(duì)現(xiàn)貨型細(xì)胞療法的定位尚未形成統(tǒng)一共識(shí)。

在美國(guó)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）負(fù)責(zé)細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管，其設(shè)立的生物制品評(píng)價(jià)研究中心（CBER）是細(xì)胞治療產(chǎn)品的評(píng)估部門。FDA采用單軌制，依據(jù)細(xì)胞和組織產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)高低，將其分為低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（PHS ACT 361）和高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（PHS ACT 351），二者監(jiān)管要求不同。低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品可直接在醫(yī)院進(jìn)行臨床應(yīng)用，而高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品需經(jīng)過嚴(yán)格的審批流程。

在歐盟，歐洲藥品管理局（EMA）負(fù)責(zé)細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管，其設(shè)立的先進(jìn)療法委員會(huì)（CAT）負(fù)責(zé)細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管和咨詢。歐盟采用單軌制，細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品申報(bào)，由CAT進(jìn)行審評(píng)，審評(píng)意見交由人用藥品委員會(huì)（CHPA）作出最后建議，最終推薦EMA批準(zhǔn)。歐盟還規(guī)定了醫(yī)院豁免條款，允許醫(yī)院在特定條件下生產(chǎn)小規(guī)模的細(xì)胞產(chǎn)品用于特定患者。

在日本，日本對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品實(shí)行雙軌制管理，藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）負(fù)責(zé)注冊(cè)試驗(yàn)的監(jiān)管，厚生勞動(dòng)省（MHLW）負(fù)責(zé)臨床研究的監(jiān)管。對(duì)于以上市為目的的細(xì)胞治療產(chǎn)品或有第三方企業(yè)介入的免疫細(xì)胞治療，需經(jīng)過PMDA的注冊(cè)審批；而對(duì)于僅在診所或醫(yī)院等機(jī)構(gòu)內(nèi)部實(shí)施的免疫細(xì)胞采集和治療，以及研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，則由MHLW進(jìn)行備案管理。

在中國(guó)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）負(fù)責(zé)細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管。我國(guó)已基本形成從研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和上市后全環(huán)節(jié)的監(jiān)管框架。對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品，按照藥品進(jìn)行監(jiān)管，需經(jīng)過嚴(yán)格的審批流程，包括臨床前研究、臨床試驗(yàn)、上市許可申請(qǐng)等。

但框架只是框架，大多監(jiān)管只能顧及大方向、具體細(xì)節(jié)往往不夠到位。

高昂的成本結(jié)構(gòu)與有限的市場(chǎng)接受度之間的失衡，進(jìn)而構(gòu)成了細(xì)胞療法的另一重威脅。

該療法的成本涵蓋了多個(gè)環(huán)節(jié)，從供體篩查、基因改造到冷鏈運(yùn)輸，每一環(huán)節(jié)都伴隨著不菲的支出。盡管規(guī)模化生產(chǎn)在一定程度上能夠分?jǐn)偝杀荆珮?gòu)建覆蓋多種HLA型的細(xì)胞庫(kù)需要巨大的初期投資，這成為企業(yè)難以承受之重。

市場(chǎng)準(zhǔn)入方面，細(xì)胞療法面臨著多重障礙。

一方面，高昂的定價(jià)限制了醫(yī)保支付的可能性，使得療法難以惠及更廣泛的患者群體；另一方面，在競(jìng)爭(zhēng)激烈的腫瘤治療領(lǐng)域，患者和醫(yī)生更傾向于選擇已有成熟療效數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)療法，細(xì)胞療法的市場(chǎng)滲透率因此受到限制。

此外，隨著越來越多的同類療法獲批上市，靶點(diǎn)同質(zhì)化問題日益凸顯，加劇了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度，進(jìn)一步壓縮了企業(yè)的利潤(rùn)空間。

寫在文末

現(xiàn)貨型細(xì)胞療法的開發(fā)是一場(chǎng)科學(xué)與工程的馬拉松，需跨越免疫排斥、生產(chǎn)瓶頸、安全性、產(chǎn)業(yè)化等多重障礙。

但是，隨著基因編輯、生物制造等技術(shù)的進(jìn)步，以及政策與資本的協(xié)同支持，“現(xiàn)貨型”細(xì)胞產(chǎn)品雖然仍需跨過一些障礙、但它的普及已不再遙不可及。

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