【導(dǎo)讀】鐵死亡在抑制腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，靶向線粒體鐵死亡的補(bǔ)充性細(xì)胞防御機(jī)制的存在尚不明確。

4月5日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Inhibition of mitochondrial complex I induces mitochondrial ferroptosis by regulating CoQH2 levels in cancer”，本研究結(jié)果表明，MCI失活會誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，從而在谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）低表達(dá)的癌細(xì)胞中引發(fā)鐵死亡。然而，在 GPX4 高表達(dá)的癌細(xì)胞中，MCI 抑制劑不會誘導(dǎo)鐵死亡，但會增加細(xì)胞對 GPX4 抑制劑誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。MCI 抑制劑 IACS-010759 具有誘導(dǎo)鐵死亡的能力，同時在體內(nèi)抑制腫瘤增殖。本研究結(jié)果揭示了線粒體內(nèi)由 MCI 介導(dǎo)的鐵死亡防御機(jī)制，并為癌癥治療中靶向鐵死亡提出了治療策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07510-6#Sec1

背景信息

01

越來越多的證據(jù)表明鐵死亡與人類疾病之間存在重大關(guān)聯(lián)，在抑制腫瘤進(jìn)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。p53 通過下調(diào) SLC7A11 的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)鐵死亡，從而在體內(nèi)和體外抑制腫瘤增殖。同時，腫瘤抑制因子 BRCA1 相關(guān)蛋白 1（BAP1）促進(jìn)鐵死亡，同時通過降低 SLC7A11 的表達(dá)來阻礙腫瘤發(fā)展。在本研究中，mitoGPX4 代表一種人工實驗工具模型，旨在探索這些異構(gòu)體在線粒體鐵死亡中的功能。DHODH-CoQH2 系統(tǒng)中的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是嘧啶生物合成中的關(guān)鍵酶，在線粒體內(nèi)膜中將 CoQ 還原為 CoQH2。這種酶促調(diào)節(jié)作用有助于分解線粒體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物，從而有效抑制鐵死亡。

作為氧化磷酸化（OXPHOS）的主要調(diào)節(jié)器，線粒體是細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的主要產(chǎn)生源。線粒體也是鐵代謝的中心。越來越多的研究報道了線粒體和電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物在不同癌癥模型中的鐵死亡作用，但得出的結(jié)論各不相同。這可能是由于鐵死亡的高度依賴性?？傊?，線粒體在氧化代謝中無疑起著關(guān)鍵作用；然而，它們在鐵死亡中的作用仍不清楚。

MCI 抑制劑在體內(nèi)誘導(dǎo)鐵死亡

02

研究人員通過向免疫缺陷小鼠皮下注射 Huh7 和 NCI-H23 細(xì)胞建立了皮下腫瘤動物模型。IACS-010759 具有在體外誘導(dǎo)鐵死亡的能力。在體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)給予 IACS-010759 能有效抑制小鼠 Huh7 和 NCI-H23 腫瘤的生長。尤其是，這種效果的實現(xiàn)并未導(dǎo)致小鼠正常體重的任何變化。免疫組化分析表明，IACS-010759 對這些腫瘤中裂解的半胱天冬酶-3 或 Ki67 的染色沒有明顯影響。然而，在 IACS-010759 治療組中觀察到 4-HNE染色和 PTGS2 mRNA 水平顯著增加。

MCI 抑制劑在體內(nèi)誘導(dǎo)鐵死亡

此外，過表達(dá)線粒體谷胱甘肽過氧化物酶 4（mitoGPX4）的腫瘤對 IACS-010759 的作用表現(xiàn)出顯著的抗性，這一現(xiàn)象并未導(dǎo)致明顯的體重變化。值得注意的是，在載體組或 mitoGPX4 過表達(dá)組腫瘤中，IACS-010759 的給藥對裂解型caspase-3或 Ki67 的染色未產(chǎn)生任何可辨別的影響。然而，在載體組腫瘤中觀察到 4-HNE 和 PTGS2 mRNA 水平的顯著增加，而在 mitoGPX4 過表達(dá)組中則未觀察到。在 mitoGPX4 過表達(dá)組中觀察到 GPX4 染色顯著增加?？傊?，體內(nèi)研究一致表明，抑制 MCI 能夠有效誘導(dǎo)鐵死亡。

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果明確證實，MCI與線粒體谷胱甘肽過氧化物酶 4（mitoGPX4）和二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）協(xié)同作用，共同抑制線粒體鐵死亡。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07510-6#Sec1

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