在抗衰老領(lǐng)域，最“術(shù)業(yè)有專(zhuān)攻”抗衰方式，當(dāng)屬靶向清除衰老細(xì)胞、現(xiàn)有最成熟的抗衰療法——Senolytic療法了。從最初抗癌藥“跨界”，到如今專(zhuān)為抗衰設(shè)計(jì)化合物，Senolytics藥物成了一個(gè)正在不斷擴(kuò)充和發(fā)展的龐大“軍火庫(kù)”。

那最近，Senolytics又找到了什么“新武器”呢？

最近，在《Aging Cell》上，來(lái)自意大利著名臨床科學(xué)研究所的團(tuán)隊(duì)，從24311種化合物中篩選出了一種新Senolytics藥物，不僅能以超強(qiáng)親和力結(jié)合、清除多種衰老細(xì)胞，還分別延長(zhǎng)了果蠅和小鼠的壽命，最高達(dá)到了約16%[1]！

24311里挑一的抗衰好物

雖然Senolytics藥物還在不斷更新迭代，但現(xiàn)有的Senolytics還是常面臨著靶點(diǎn)“太普遍”、“掃射范圍過(guò)大”，而容易誤傷健康細(xì)胞、引發(fā)許多副作用的問(wèn)題。

于是，研究者選擇另辟蹊徑，將目光投向了一個(gè)“冷門(mén)靶點(diǎn)”——HSP90（熱休克蛋白90）。它既非凋亡通路的關(guān)鍵蛋白，也不是經(jīng)典衰老信號(hào)樞紐，但這次，卻成為了衰老細(xì)胞最不起眼的“阿喀琉斯之踵”。

HSP90是幫助蛋白質(zhì)正確折疊和保持正常功能的“助手”蛋白。然而這樣的好蛋白卻很容易犯錯(cuò)：它經(jīng)常在衰老、yan癥甚至A癥發(fā)生過(guò)程中被過(guò)度激活，讓一些細(xì)胞老而不S，成為“僵尸細(xì)胞”，還在A癥、神經(jīng)退行（老年癡呆、帕金森等）、心血管J病中發(fā)揮著推動(dòng)作用。

HSP90：正常是小助手，但過(guò)度活躍就會(huì)“罪大惡極”！

所以，如果找到一種可以精準(zhǔn)抓住HSP90，不讓它再胡亂激活的物質(zhì)，是不是就可以順利打破衰老細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，讓“僵尸細(xì)胞”們自然地S去了呢？

于是，研究者反手掏出了化合物庫(kù)，先用計(jì)算機(jī)從24311中化合物進(jìn)行了一通模擬結(jié)合，找到了14種有HSP90結(jié)合潛力的化合物。

圖注：篩選鑒定具有Senolytic活性的潛在HSP90抑制劑

隨后，研究者又使用真正的衰老細(xì)胞對(duì)這14種化合物的“殺傷效果”逐一驗(yàn)證，最終才從上萬(wàn)種化合物中鎖定了一匹黑馬——“代號(hào)”K5的黃嘌呤衍生物。

圖注：K5與HSP90的結(jié)合與相互作用

而K5之所以能脫穎而出，是因?yàn)樗姆肿咏Y(jié)構(gòu)中暗藏著“雙重抗衰機(jī)制”：

首先，K5和咖啡yin、茶堿算是“遠(yuǎn)房親戚”，它們擁有一樣的黃嘌呤骨架，具有“與生俱來(lái)”的抑制PDE4的特性，從而能抑制“衰老因子”分泌，發(fā)揮抗yan效果。

其次，K5最主要的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)，就是它有三個(gè)特殊的基團(tuán)，既能減輕黃嘌呤天然的提神作用，還能讓它完美“嵌入”靶點(diǎn)蛋白——HSP90，從而精準(zhǔn)阻斷HSP90對(duì)衰老細(xì)胞的保護(hù)，達(dá)到自然清除衰老細(xì)胞的效果。

正因K5這種“定制”結(jié)構(gòu)，在理論上可以讓K5成為“靶向+抗yan”雙機(jī)制精準(zhǔn)清除衰老細(xì)胞的“天選之子”。不過(guò)，理論只是基礎(chǔ)，實(shí)踐才是真理——那么，K5的實(shí)戰(zhàn)結(jié)果究竟如何呢？

最大延壽16%，精準(zhǔn)清除衰老細(xì)胞！

延壽16%

要問(wèn)抗衰效果好不好，延壽效果才是硬道理！而K5果然沒(méi)有讓研究者們失望：

在果蠅的壽命實(shí)驗(yàn)中，研究者將兩種不同劑量的K5（10μg/mL和100μg/mL）添加進(jìn)果蠅每天吃的新鮮食物中。結(jié)果，在10μg/mL劑量下，吃K5的果蠅的最大壽命比沒(méi)吃的對(duì)照組延長(zhǎng)了約16%！

圖注：K5（10μg/mL和100μg/mL）對(duì)黑腹果蠅壽命的影響

而即使衰老細(xì)胞已經(jīng)累積，再補(bǔ)充K5也為時(shí)不晚：研究者在果蠅成年后（第20天）給它們補(bǔ)充了10μg/mL的K5，結(jié)果，吃了K5的果蠅平均壽命達(dá)到了50.69天，比對(duì)照組延長(zhǎng)了6.63%！

圖注：即使在生命后期（第20天）開(kāi)始，K5（10 μg/mL）也顯示出顯著的的有益效果

此外，在小鼠身上注射K5后，它們的壽命中間值達(dá)到了正常壽命范圍中較高的水平，也能說(shuō)明K5可能確實(shí)有延長(zhǎng)壽命的作用~

精準(zhǔn)度甩開(kāi)“前輩”幾條街！

Senolytic指數(shù)（SI）是衡量清除衰老細(xì)胞的“專(zhuān)一性”指標(biāo)，分?jǐn)?shù)越高，則越精準(zhǔn)。研究者發(fā)現(xiàn)，K5能精準(zhǔn)清除多種衰老細(xì)胞，同時(shí)還不傷及無(wú)辜！尤其是在肺部細(xì)胞中，SI分別達(dá)到了驚人的1320和770！

要知道，同樣情況下，傳統(tǒng)的HSP90抑制劑Ganetespib的SI只有11.9；而同為HSP90抑制劑、還被美國(guó)抗衰行業(yè)“金標(biāo)”機(jī)構(gòu)ITP認(rèn)證延壽的藥物17-DMAG，SI也只有9.2！看來(lái)，K5的精準(zhǔn)度可謂一騎絕塵。

圖注：K5對(duì)IMR90和WI38（人胎兒原代成纖維細(xì)胞）的Senolytic作用

有效清除衰老細(xì)胞

為了驗(yàn)證清除效果，研究者用熒光標(biāo)簽標(biāo)記了小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞的標(biāo)志蛋白p16。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射K5后，小鼠體內(nèi)代表p16的熒光大部分都變暗了，也就是說(shuō)，K5成功清除了小鼠體內(nèi)大量的衰老細(xì)胞！

圖注：體內(nèi)生物發(fā)光測(cè)定測(cè)量的p16表達(dá)

接著，研究者取下了小鼠耳朵（里的細(xì)胞），重點(diǎn)檢測(cè)了p21、p53和β-半乳糖苷酶這三個(gè)衰老標(biāo)志物的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)它們都出現(xiàn)了肉眼可見(jiàn)的下降。特別值得一提的是，β-半乳糖苷酶還在肝、肺、腎等多個(gè)器官里也同步減少。

圖注：K5處理的小鼠耳活檢中p21和p53的表達(dá)以及SA-β-gal陽(yáng)性細(xì)胞的百分比及其在多器官中的水平

從機(jī)制上來(lái)講，研究者發(fā)現(xiàn)，K5降低了果蠅體內(nèi)Upd2和Upd3這兩個(gè)基因的表達(dá)，從而抑制它們所關(guān)聯(lián)的“促yan促衰通路”JAK/STAT通路，才起到了抗衰、延壽的作用。

而除了表征衰老的標(biāo)志物與壽命得到改善，研究者在小鼠身上還發(fā)現(xiàn)了許多身體健康狀態(tài)上的切實(shí)好轉(zhuǎn)！

抗yan、增強(qiáng)活力、安全無(wú)負(fù)擔(dān)！

全身抗yan

首先，K5帶來(lái)了全身性的抗yan效果。具體來(lái)說(shuō)，使用K5的小鼠血液中的yan癥因子IL-6和IL-1β的水平都明顯下降了，有效改善了全身的yan癥狀況。

圖注：K5改善了小鼠IL-6和IL-1β的循環(huán)水平

增強(qiáng)活力

此外，研究者測(cè)量了小鼠的臨床虛弱指數(shù)（CFI）、臨床健康評(píng)分（CHS）、身體機(jī)能評(píng)分（PFS）和活力評(píng)分（VS）。結(jié)果表明，注射K5的雄性小鼠的身體功能評(píng)分和活力評(píng)分都明顯增加，身體機(jī)能和“精神勁兒”都更足了。

圖注：小鼠的虛弱指數(shù)、身體機(jī)能和活力評(píng)分

安全性良好

并且，K5在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中也沒(méi)有明顯的安全問(wèn)題：研究者們檢測(cè)了小鼠的血糖、肌酐（腎功能指標(biāo)）、GOT和GPT（兩個(gè)肝臟功能指標(biāo)），結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)都沒(méi)有變化，說(shuō)明K5對(duì)小鼠的身體并沒(méi)有造成不良影響，安全性很高。

圖注：小鼠的葡萄糖、肌酐、GOT和GPT血清濃度

此外，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，小鼠的體重始終穩(wěn)定，驚喜的是，雄性小鼠的腫瘤發(fā)生率還出現(xiàn)了明顯降低！

圖注：雄性和雌性小鼠的體重；雄性小鼠的腫瘤發(fā)生率

綜上，K5作為一個(gè)有效、無(wú)毒的HSP90抑制劑，成為了Senolytics寶庫(kù)的一把“新武器”。它以一騎絕塵的精準(zhǔn)度清除衰老細(xì)胞，延壽效果也很出彩！此外，它還能給身體全面“消yan”、給活力充電，全方位延緩衰老~

不過(guò)，從實(shí)驗(yàn)室邁到臨床應(yīng)用的真·戰(zhàn)場(chǎng)，K5還有很長(zhǎng)的路要走~目前，關(guān)于K5，研究者還有許多問(wèn)題等待一一解答與驗(yàn)證，例如：它在臨床的長(zhǎng)期效果到底如何，會(huì)不會(huì)有潛在的副作用?作用機(jī)制究竟如何？藥物本身還能不能進(jìn)一步優(yōu)化升級(jí)？等等等等……

所以，也期待著研究者們繼續(xù)探索，爭(zhēng)取讓K5能夠早日進(jìn)入應(yīng)用，讓人人都能享受到K5的安全精準(zhǔn)抗衰“福利”~

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