男性免疫系統(tǒng)相對(duì)“懶惰”男性缺乏HPV的常規(guī)篩查手段我國(guó)男性HPV疫苗覆蓋率不足

一名男性，18歲。因陰莖及冠狀溝腫物2周到門診就診。查體見陰莖及冠狀溝處有4處米粒至綠豆大小菜花樣疣狀物，醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性。經(jīng)病理檢查后，綜合診斷為尖銳濕疣又稱生殖器疣（由HPV感染引起的一種性傳播疾病）1。

HPV 是一種對(duì)外界抵抗力相對(duì)較強(qiáng)的病毒，低溫可使病毒保持感染性，在干燥環(huán)境中也可存活較長(zhǎng)時(shí)間，并且對(duì)酒精不敏感2。

“只知道HPV和宮頸癌有關(guān)，男性也會(huì)感染HPV？”

其實(shí)，像這樣的病例并非個(gè)例。長(zhǎng)期以來(lái)，HPV（人乳頭瘤病毒）被視為“女性專屬”。事實(shí)上，

不管男性還是女性，都有可能感染HPV。

一項(xiàng)2014年基于美國(guó)人群的模型研究估算4b，在HPV疫苗上市前，至少有1位異性伴侶的人一生中，女性一生中感染HPV 的平均概率為84.6%，男性為91.3%。HPV 可沒(méi)有性別歧視，它是全人類共同的健康大敵。

男性外生殖器更易暴露于病毒環(huán)境

據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》等發(fā)表研究顯示，包皮內(nèi)潮濕環(huán)境利于病毒存活，未進(jìn)行包皮環(huán)切術(shù)的男性感染風(fēng)險(xiǎn)更高5c,6d,7。同時(shí)，包皮內(nèi)層為黏膜，比較脆弱，在性交時(shí)可能會(huì)撕裂7。

男性和女性在面對(duì)外來(lái)（如HPV病毒）和自身抗原時(shí)，免疫反應(yīng)存在差異8。當(dāng)病原微生物侵入機(jī)體時(shí)，機(jī)體的自身免疫系統(tǒng)中的免疫應(yīng)答細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的中和抗體與病毒結(jié)合并抑制或破壞病毒感染能力9。一項(xiàng)基于美國(guó)人群的橫斷面研究顯示，女性中HPV16血清陽(yáng)性的比例更大達(dá)17.9%，而男性僅為 7.9%10e。這意味著男性在對(duì)抗HPV時(shí)，自身免疫系統(tǒng)的抗體“武器庫(kù)”相對(duì)匱乏，有點(diǎn)“力不從心”。不僅如此，在日常生活中，很多男性朋友都有吸煙和酗酒的習(xí)慣。酗酒是引起 HPV 感染的高危因素11，吸煙會(huì)影響機(jī)體的免疫功能，從而增加HPV感染率2。

與女性有宮頸癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)化流程不同，男性沒(méi)有類似的篩查體系。一項(xiàng)國(guó)際研究顯示，超過(guò)60%的男性感染癥無(wú)癥狀12。一項(xiàng)智利的橫斷面研究顯示，在性活躍的男性大學(xué)生人群中，這一比例超過(guò)80%13f。一項(xiàng)針對(duì)健康男性的HPV自然史研究表明，感染HPV的男性在3.7年內(nèi)再次感染HPV的重復(fù)感染率為24.6%14g。

一項(xiàng)基于中國(guó)免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)的研究顯示15h，2018-2020年中國(guó)9-45歲適齡女性，HPV疫苗累計(jì)接種率為2.24％，以北京市、上海市最高(8.28％和7.37％)，而男性則剛剛起步。

感染HPV后，對(duì)人體到底有什么危害？

大多數(shù)HPV感染為無(wú)癥狀的一過(guò)性感染，會(huì)被機(jī)體清除，但仍有少數(shù)會(huì)持續(xù)感染并最終發(fā)展為癌前病變和浸潤(rùn)性癌2。

一項(xiàng)中國(guó)HPV流行病學(xué)研究顯示16i，幾乎所有的宮頸癌都與HPV感染相關(guān)，88%的肛門癌也可能歸因于HPV感染。HPV感染還可能引起生殖器疣，90%的生殖器疣（男性）可能歸因于相關(guān)型別HPV感染17。

宮頸癌

近年來(lái)，宮頸癌發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)18。一項(xiàng)2011年基于宮頸癌流行病學(xué)的研究顯示，診斷為宮頸癌的最小年齡僅為17歲19j。

2023年ICO/IARC中國(guó)HPV相關(guān)疾病報(bào)告顯示：中國(guó)有5.8億15歲及以上女性面臨患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)20。

肛門癌

肛門性交是肛門感染HPV較常見的方式，高危型HPV持續(xù)感染可能會(huì)導(dǎo)致肛門部位出現(xiàn)癌前病變2。

生殖器疣

尖銳濕疣也稱為肛門生殖器疣，是由HPV感染引起的以皮膚黏膜疣狀增生性病變?yōu)橹鞯男詡鞑ゼ膊?1。當(dāng)發(fā)現(xiàn)尖銳濕疣時(shí)約70%患者無(wú)自覺癥狀，僅少數(shù)患者可自覺瘙癢、異物感、壓迫感或灼痛感2。且此病容易復(fù)發(fā)，需長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)治療21。一項(xiàng)中國(guó)內(nèi)地的系統(tǒng)綜述和Meta分析顯示，尖銳濕疣患者HPV合并感染率為95.7%，主要以低危型HPV6和HPV11為主22k。

如何預(yù)防HPV 感染呢？

1. 增強(qiáng)關(guān)注，重視篩查：關(guān)愛自己的健康，同樣也是對(duì)伴侶負(fù)責(zé)。

2. 安全性行為：避免不潔的性生活是預(yù)防HPV感染的關(guān)鍵。建議男性在性生活中使用安全套，以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，避免與多個(gè)性伴侶發(fā)生性關(guān)系，以減少感染的可能性23。

3. 提高免疫力：免疫力是抵抗病毒入侵的重要防線。男性可以通過(guò)均衡飲食、適量運(yùn)動(dòng)、充足睡眠等方式來(lái)增強(qiáng)免疫力，提高身體抵抗力，從而降低感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)23。

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  3.Ding DC, et al. Gynecol Oncol. 2011,121(1):148-151.
  a. 研究設(shè)計(jì)：2011年一項(xiàng)觀察性研究，將HPV假病毒與磷酸鹽緩沖生理鹽水、宮頸陰道分泌物（CVS）或血清混合，分別模擬尖銳濕疣、陰道分泌物或月經(jīng)污染，進(jìn)行體外細(xì)胞感染試驗(yàn)。 用構(gòu)象特異性抗體檢測(cè)感染女性CVS中天然HPV16的完整性。
  研究結(jié)果：HPV在暴露于實(shí)驗(yàn)環(huán)境5天后，可以檢測(cè)到完整的天然HPV，暴露于實(shí)驗(yàn)環(huán)境7天后仍具有傳染性。
  4. Chesson HW, Dunne EF, Hariri S, et al. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex Transm Dis. 2014; 41(11):660–664.
  b. 研究設(shè)計(jì)：該研究建立了一個(gè)簡(jiǎn)單模型，因?yàn)闆](méi)有研究跟蹤整個(gè)生命周期來(lái)估計(jì) HPV 感染的累積發(fā)生率，所以只能根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)來(lái)估計(jì)終生獲得 HPV 的概率。主要基于人群一生中性伴侶數(shù)量的分布以及每個(gè)性伴侶感染HPV的概率，來(lái)估算美國(guó)人在HPV疫苗上市前一生中感染HPV的概率。該研究對(duì)兩個(gè)年齡段人群（首次性行為到44歲；45歲到70歲）感染HPV的概率進(jìn)行了估算，第一年齡階段感染HPV的概率是根據(jù)直到44歲的性伴侶數(shù)量以及性伴侶HPV感染情況進(jìn)行研究，第二年齡階段的HPV感染率是使用每年HPV感染概率的估計(jì)值進(jìn)行計(jì)算。44歲之前沒(méi)有異性伴侶的人被排除在研究之外。
  研究結(jié)果：在至少有一個(gè)異性伴侶的人中，女性感染HPV的終生患病率為84.6%（53.6%-95.0%），男性為91.3%（69.5%-97.7%）。
  5. Castellsagué, X., et al. (2002).Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners.New England Journal of Medicine, 346(15), 1105-1112.
  c. 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心病例對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估男性包皮環(huán)切與女性伴侶宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。匯總了五個(gè)國(guó)家七項(xiàng)宮頸原位癌和宮頸癌病例對(duì)照研究中其中一項(xiàng)研究的1913對(duì)夫婦數(shù)據(jù)，其中1896名女性患有宮頸癌，1894名為對(duì)照組。包皮環(huán)切情況由自我報(bào)告，數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性經(jīng)三個(gè)研究地點(diǎn)的體檢確認(rèn)。通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)1520名男性中的陰莖HPV DNA，其中 1139 名男性（74.9%）的結(jié)果有效。
  研究結(jié)果：在847名未接受包皮環(huán)切手術(shù)的男性中有166人（19.6%）檢測(cè)到陰莖 HPV，在292名接受包皮環(huán)切手術(shù)的男性中只有16人（5.5%）檢測(cè)到HPV。在對(duì)初次性交年齡、終生性伴侶數(shù)量和其他潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，包皮環(huán)切男性感染HPV風(fēng)險(xiǎn)低于未行包皮環(huán)切的男性（OR，0.37；95% CI:0.16-0.85）。對(duì)于男性伴侶有六個(gè)或更多性伴侶且接受過(guò)包皮環(huán)切術(shù)的一夫一妻制女性，其患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)低于那些伴侶未受過(guò)包皮環(huán)切術(shù)的女性（調(diào)整后的比值比為 0.42；95% CI: 0.23- 0.79）。
  6. Lajous, M., et al. (2005).Determinants of prevalence, acquisition, and persistence of human papillomavirus in healthy Mexican military men.Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 14(7), 1710-1716.
  d. 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，旨在探討墨西哥健康男性軍人感染、獲得和持續(xù)感染HPV的決定因素。在2000年7月至2003年7月期間，對(duì)1030名16-40歲健康墨西哥軍人進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查、生殖器檢查和樣本采集，對(duì)來(lái)自尿道、尿道外口、陰囊、陰莖干和冠狀溝的生殖細(xì)胞中是否存在多種 HPV 類型進(jìn)行了評(píng)估。使用高靈敏度的DNA反向印跡條檢測(cè)法對(duì)1030名參與者進(jìn)行了基線采樣，并對(duì)其中336名參與者進(jìn)行了1年的隨訪。
  研究結(jié)果：基線時(shí)HPV感染率為44.6%，其中高危型HPV感染率為34.8%，51.1%的感染者為多重感染。隨訪1年后，165人保持HPV陰性，68人清除感染，45人新發(fā)感染，37人持續(xù)感染，期間感染率為50.9%，發(fā)病率為 17.9/1,000人月（95% CI，13.0-23.9），清除率為54%，持續(xù)感染率為29.4%。在基線上，20 歲之前的性伴侶數(shù)量、性傳播疾病史和避孕套瘤的存在都會(huì)顯著增加感染HPV的幾率。與男性肛交與感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR=5.2，95% CI，1.2-23）。與未接受包皮環(huán)切術(shù)的男性相比，接受過(guò)包皮環(huán)切術(shù)的男性持續(xù)感染的比值比為 0.10（95% CI，0-0.87）。
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  e. 研究設(shè)計(jì)：NHANES III是一項(xiàng)具有全國(guó)代表性的橫斷面調(diào)查，采用復(fù)雜分層、多階段概率抽樣方法，能夠提供美國(guó)非住院人口的健康和營(yíng)養(yǎng)狀況的全面數(shù)據(jù)。本研究通過(guò)收集1991-1994年NHANES III第二階段中年齡為12-59歲的7218例（男性3110人，女性4108人）可用于HPV檢測(cè)的血清樣本和問(wèn)卷調(diào)查數(shù)據(jù)，分析美國(guó)人群中HPV16感染的血清流行病學(xué)特征。
  研究結(jié)果：在美國(guó)12-59歲的研究參與者中，有13.0%（95% CI，11.5%-14.7%）具有HPV-16抗體。女性的血清陽(yáng)性率（17.9%）高于男性（7.9%）。
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  f. 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)橫斷面研究，旨在了解智利第九大區(qū)無(wú)癥狀男性大學(xué)生生殖器HPV感染的流行情況。采集62例無(wú)癥狀、性活躍的男性大學(xué)生陰莖體和冠狀溝脫落細(xì)胞樣本。通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和反向線雜交（RLB）技術(shù)檢測(cè)HPV DNA并進(jìn)行基因分型。
  研究結(jié)果：HPV感染的總流行率為84%，在陰莖體樣本中，HPV檢出率為77%，而在冠狀溝樣本中為66%。最常見的HPV類型分別是HPV-16型（45%）、HPV-11型（19%）HPV-6型（10%）和HPV-18型（9%），多重感染占54%，最常見的是HPV 11/16型（18%）和HPV 16/18型（5%）。
  14. Pamnani SJ, et al. J Infect Dis. 2018 Sep 8;218(8):1219-1227.
  g.研究設(shè)計(jì)：HIM研究是針對(duì)美國(guó)、巴西和墨西哥健康男性開展的一項(xiàng)HPV自然史研究。本研究納入4123HIM研究中受試者的生殖器DNA樣本，旨在評(píng)估九價(jià)HPV疫苗中所含9種HPV型別在男性生殖器的重復(fù)感染率，并調(diào)查與復(fù)發(fā)感染相關(guān)的因素。每6個(gè)月對(duì)男性進(jìn)行一次隨訪，平均隨訪3.7年。
  研究結(jié)果：31%的流行感染和20%的偶發(fā)感染出現(xiàn)復(fù)發(fā)。在流行感染中，HPV 52、45、16、58和6復(fù)發(fā)率最高，而在偶發(fā)感染中，HPV類型58、52、18、16和11復(fù)發(fā)率最高。新的性伴侶（男性或女性）、與女性伴侶的性交頻率和HPV-6、16、31和58感染復(fù)發(fā)有關(guān)。
  15.宋祎凡,劉曉雪,尹遵棟,等. 2018-2020年中國(guó)9-45歲女性人乳頭瘤病毒疫苗估算接種率[J]. 中國(guó)疫苗和免疫,2021,27(5):570-575
  h. 研究設(shè)計(jì)：利用中國(guó)免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)收集2018-2020年全國(guó)2價(jià)、4價(jià)和9價(jià)HPV疫苗(HPV2、HPV4和HPV9)接種劑次數(shù)，估算9-45歲女性人群HPV疫苗接種率，按地區(qū)分析估算接種率與經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生和教育相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。旨在探討中國(guó)適齡女性人群人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗覆蓋率和影響因素。
  研究結(jié)果：2018-2020年中國(guó)9-45歲適齡女性累計(jì)接種2 159. 74萬(wàn)劑次HPV疫苗，累計(jì)估算接種率為2.24%,以北京市、上海市和浙江省最高(8. 28%、7. 37%和4. 68%),西藏自治區(qū)、青海省和新疆維吾爾自治區(qū)最低(0. 06%、0. 39%、0. 46%)。累計(jì)估算接種率與人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值、人均可支配收入、人均消費(fèi)支出、人均醫(yī)療保障支出、每萬(wàn)人高等教育在校生數(shù)和城鎮(zhèn)人口比重呈正相關(guān)。
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  i. 研究設(shè)計(jì)：該研究為一項(xiàng)中國(guó)HPV流行病學(xué)研究，旨在分析2016 年我國(guó)歸因于人乳頭瘤病毒（HPV）感染的腫瘤發(fā)病和死亡情況。結(jié)合腫瘤發(fā)病率、死亡率、全國(guó)人口數(shù)及人群歸因分值（PAF）計(jì)算2016年全國(guó)不同地區(qū)、不同年齡及男性和女性人群歸因于HPV感染的腫瘤發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)。
  研究結(jié)果：2016年全國(guó)有124,772例（6.32/10萬(wàn)）腫瘤新發(fā)病例歸因于HPV感染，其中宮頸癌和肛門癌的歸因分值為100%和88%。
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  j. 研究設(shè)計(jì)：采用分層整群抽樣方法,抽取北京市三級(jí)專科醫(yī)院2所，綜合三級(jí)醫(yī)院10所，郊區(qū)二級(jí)醫(yī)院10所， 對(duì)1990至2009年共1399份宮頸浸潤(rùn)痛病歷做回顧性調(diào)查，并將年份按5年分為4組，對(duì)各組臨床特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
  研究結(jié)果：(1)近20年來(lái)宮頸癌的新發(fā)病例數(shù)呈增高趨勢(shì).(2)年齡:17—88歲，平均年齡由58.2歲逐年降至46.0歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；分期：Ⅰ期772例 (57.1%)，Ⅱ期380例(28.1%)，Ⅲ期182例(13.5%)，Ⅳ期18例(1.3%)，Ⅰ期和Ⅱ期的比例由69.6%(16/23)逐年升高至89.4%(530/856)。病理:鱗癌1135例(83.1%)，腺癌182例(13.3%)，20年來(lái)病理類型無(wú)明顯改變，鱗癌仍為主要類型 (P＞0.05)。
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  k. 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，旨在了解我國(guó)內(nèi)地尖銳濕疣 ( CA) 患者的人乳頭瘤病毒 ( HPV) 感染狀況，并探討其影響因素。在 PubMed、Science Direct Online、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)中檢索1990年1月—2013年12月關(guān)于我國(guó)內(nèi)地 CA 患者HPV 檢測(cè)的文獻(xiàn)。根據(jù)樣本量對(duì)各文獻(xiàn) HPV 感染率進(jìn)行加權(quán)合并，計(jì)算CA 患者的 HPV 及各基因型合并感染率，并分析不同研究年份、研究地區(qū) CA 患者的 HPV 合并感染率，采用多因素Logistic 回歸分析探討 CA 患者感染/檢出 HPV 的影響因素。
  研究結(jié)果：CA患者的HPV合并感染率為95.7%〔95% CI ( 95.2% ，96.2% ) 〕，其中合并感染率較高的前3種基因型為HPV6/11〔81. 2% ，95% CI (77.1%，85.2%)〕、HPV6〔43.8% ，95% CI ( 35.2% ，52.5% ) 〕、HPV11 〔38.3% ，95% CI ( 32.8% ，43.8% ) 〕。
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