撰文 | 咸姐

前列腺癌（PCa）是全球范圍內男性癌癥相關死亡的第二大原因，去勢抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer,CRPC）是PCa中最致命的形式之一，對現有治療手段表現出高度耐藥性，導致患者生存率顯著降低。盡管手術、放療和雄激素信號抑制劑（ASI）等治療方法在一定程度上能夠延長患者生存期，但幾乎所有患者最終都會對ASI產生耐藥性，使得CRPC成為一種難以治愈的疾病【1】，開發新型治療策略迫在眉睫。

近年來，隨著對癌癥基因組學和轉錄組學研究的不斷深入，人們逐漸認識到，轉錄后調控在癌癥的發生和發展中扮演著重要角色。轉錄后調控主要涉及mRNA的穩定性、翻譯效率以及蛋白質的合成等過程。其中，翻譯調控尤其受到關注。研究表明，癌細胞可能通過激活某些翻譯因子，選擇性地增加特定癌基因的翻譯效率，從而促進腫瘤的發生和發展。例如，RNA結合蛋白和翻譯因子真核起始因子4A（eukaryotic initiation factor 4A,eIF4A）是一種重要的RNA解旋酶，它能夠解開mRNA 5'UTR的復雜結構，從而促進翻譯起始。在多種癌癥中，eIF4A的活性被發現與腫瘤的侵襲性密切相關。然而，關于eIF4A在前列腺癌中的作用及其潛在的治療價值，目前仍知之甚少。此外，盡管已有研究揭示了前列腺癌的轉錄組特征，但對于其轉錄后調控的“翻譯組”（translatome）的研究仍處于起步階段。翻譯組是指細胞中所有正在被翻譯的mRNA的集合，它反映了蛋白質合成的實際動態變化。由于mRNA的豐度并不總是與蛋白質的豐度直接相關，因此翻譯組的研究能夠提供更深入的生物學信息，揭示潛在的治療靶點【2,3】。

2025年3月20日，來自美國加州大學的Davide Ruggero團隊在Cancer Cell上在線發表題為Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer的文章，展示了一種利用靶向eIF4A的臨床小分子抑制劑zotatinfin用于對抗致命前列腺癌的治療方法——“翻譯組治療（translatome therapy）”，證實zotatinfin通過重塑雄激素受體（AR）和HIF1α的5'UTR RNA結構，減少了這些關鍵癌基因的選擇性翻譯，并且增強了前列腺癌細胞對雄激素阻斷治療和放療的敏感性，顯示出一種極具前景的抗癌治療策略。

本文研究人員首先使用免疫熒光技術定量檢測370例前列腺癌患者手術切除的腫瘤組織和137例相鄰良性組織中eIF4A1蛋白的表達水平，并對這些患者進行了長達13年的中位隨訪時間，以評估eIF4A1表達與術后轉移或前列腺癌特異性死亡率（MET/PCSM）之間的關聯。研究結果表明，eIF4A1蛋白在腫瘤組織中的表達顯著高于良性組織，并且在高風險前列腺癌患者中，高表達的eIF4A1與術后轉移和死亡風險顯著增加相關。此外，Cox比例風險回歸分析顯示，eIF4A1高表達的患者發生MET/PCSM的風險是低表達患者的2.6倍。這些結果提示eIF4A1蛋白表達水平可以作為預測前列腺癌術后轉移和死亡風險的潛在生物標志物，用于選擇可能受益于eIF4A1靶向治療的治療后復發患者。

為了了解在PCa中靶向eIF4A1是否具有治療益處，研究人員使用特異性eIF4A抑制劑zotatinfin治療不同的PCa患者來源的小鼠異種移植模型（PDX）和PCa細胞系小鼠異種移植模型。實驗結果顯示，zotatinfin能夠顯著抑制PCa的腫瘤生長，減少腫瘤負荷，并延長小鼠的生存時間。隨后，研究人員對該抑制劑的作用機制進行了探索。利用核糖體分析測序（Ribo-seq）和質譜分析（MS）技術，研究人員發現zotatinfin能夠顯著下調多個關鍵癌基因的翻譯效率，并且這些基因的蛋白表達水平也相應降低。通過通路分析發現，這些下調的基因富集在癌癥發展、激素信號傳導和代謝途徑中。其中，在癌癥相關通路中，PIK3CA（PI3K-AKT通路的關鍵組分）、雄激素受體（AR）和缺氧誘導因子1α（HIF1α）的表達顯著下調，這些蛋白在前列腺癌的一線治療中具有關鍵作用。為了驗證zotatinfin對PI3K-AKT通路的抑制效果，研究人員將zotatinfin與AKT抑制劑capivasertib聯合使用，發現聯合治療組的腫瘤生長顯著受到抑制，效果優于單一藥物治療。這些實驗不僅證實了組學分析的結果，還展示了將轉錄組治療與現有一線療法相結合的有效性。為了深入了解zotatinfin抑制關鍵癌基因翻譯的機制，研究進一步聚焦于AR和HIF1α的mRNA。

AR是CRPC的關鍵致癌驅動因子，研究人員對PCa細胞系小鼠異種移植模型和PDX模型組織進行檢測，發現zotatinfin能夠顯著抑制AR及其v7剪接變體（AR-v7）蛋白的翻譯，而不影響其mRNA水平。研究人員還發現，zotatinfin也能夠抑制AR的活性，將zotatinfin與目前臨床上用于治療轉移性前列腺癌的第二代抗雄激素藥物enzalutamide（抑制AR易位到細胞核并阻止其與DNA結合，從而阻斷其轉錄活性）或darolutamide（抑制睪酮誘導的AR核易位，抑制腫瘤生長，副作用較小）聯合使用，可以顯著抑制PCa的腫瘤生長，延長小鼠的生存時間，提示同時抑制AR蛋白表達和AR活性在臨床上可能有更大的影響。進一步的研究結果顯示，AR的5'UTR 是zotatinfin對AR mRNA的翻譯抑制所必需的，這也解釋了為什么zotatinfin也能抑制AR-v7，因為它含有相同的5'UTR 的較短版本，這證明了選擇性翻譯抑制同時抑制多種AR亞型的能力，甚至是那些能夠抵抗標準抗雄激素治療的亞型。體內實驗證明，zotatinfin通過5'UTR 對AR的抑制顯著有助于起腫瘤生長抑制，且AR表達是zotatinfin敏感的重要決定因素。深入實驗結果表明，AR mRNA的5'UTR具有復雜的二級結構，這種結構對翻譯調控至關重要。Zotatinfin能夠通過重塑AR 5'UTR的結構來抑制其翻譯，且這種抑制作用是通過阻礙核糖體與mRNA的結合實現的。此外，通過突變分析，研究人員確定了5'UTR中對zotatinfin敏感的特定區域，這些區域的突變可以解除zotatinfin的抑制作用，從而驗證了5'UTR結構在AR翻譯調控中的關鍵作用。

同樣的，對于另一個靶點HIF1α，研究結果證實，zotatinfin能夠顯著抑制HIF1α蛋白的翻譯，而不影響其mRNA水平。這種抑制作用是通過HIF1A mRNA的5'UTR實現的，且zotatinfin處理后，HIF1A 5'UTR的結構發生了顯著變化，從而阻礙了核糖體的結合和翻譯起始，表明zotatinfin通過重塑HIF1A 5'UTR的結構來抑制其翻譯。進一步地研究結果表明，zotatinfin通過抑制HIF1A mRNA的翻譯，顯著改變了HIF1A的轉錄調控程序，特別是下調了與缺氧相關的代謝基因（如糖酵解相關基因）。這種轉錄重編程不僅減少了HIF1α的表達，還逆轉了缺氧條件下細胞的代謝重編程，從而削弱了細胞在缺氧環境下的生存能力。考慮到缺氧是患者對放療產生抗性的主要原因之一，研究人員隨后將zotatinfin與放療聯用，實驗結果顯示zotatinfin與放療的聯合治療顯著減少了腫瘤負荷，并延長了小鼠的生存時間，效果優于單獨使用zotatinfin或放療。此外，聯合治療組的小鼠未出現明顯的體重下降或其他毒性反應，表明這種聯合治療策略具有良好的耐受性。由此揭示了另一個脆弱點——放射抗性——可以成為翻譯組治療的靶點。

綜上所述，本研究使用了一種處于2期臨床的選擇性抑制劑zotatinfin，它靶向eIF4A介導的前列腺癌翻譯組，并顯示出強大的治療效益。同時，研究強調了將抑制癌基因蛋白產生的化合物與現有的靶向癌基因活性的療法協同組合的優勢，為克服前列腺癌耐藥性提供了新的策略。這些發現不僅強調了翻譯組治療在前列腺癌中的應用潛力，還為未來基于RNA結構調控的癌癥治療提供了重要的理論基礎。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.027

制版人： 十一

參考文獻

1. Cancer Facts & Figures (American Cancer Society).

https://www. cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/ 2024-cancer-facts-figures.html.

2. Kovalski, J.R., Kuzuoglu-Ozturk, D., and Ruggero, D. (2022). Protein synthesis control in cancer: selectivity and therapeutic targeting.EMBO J.41, e109823.

3. Rubio, C.A., Weisburd, B., Holderfield, M., Arias, C., Fang, E., DeRisi, J.L., and Fanidi, A. (2014). Transcriptome-wide characterization of the eIF4A signature highlights plasticity in translation regulation.Genome Biol.15, 476.

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