中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會, 中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科學(xué)分會. 間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌指南（2025版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2025, 47(4): 283-297. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241130-00546.

摘 要

間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小細胞肺癌（NSCLC）重要的驅(qū)動基因之一。ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）對ALK融合基因陽性NSCLC患者有顯著療效。截至2024年12月31日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克共8個ALK-TKI被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市（按照獲得NMPA批準上市時間排序），為ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者提供了靶向治療藥物。為規(guī)范ALK-TKI的使用，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科學(xué)分會組織專家編寫了《間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌指南（2025版）》。指南從ALK融合基因檢測、ALK-TKI靶向治療、ALK-TKI不良反應(yīng)管理以及治療后患者隨診等4個方面給出推薦意見，為ALK融合基因陽性NSCLC患者的規(guī)范治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；間變性淋巴瘤激酶；酪氨酸激酶抑制劑；指南

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌最主要的病理類型，約占全部肺癌患者的85%。隨著分子檢測技術(shù)和精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合等肺癌驅(qū)動基因相繼被發(fā)現(xiàn)，針對相應(yīng)靶點靶向治療藥物的療效和安全性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療。ALK是胰島素受體酪氨酸激酶超家族成員。在NSCLC患者中最常見的ALK融合基因是EML4-ALK，發(fā)生率為3%～7%。已報道的EML4-ALK變體亞型有20余種，其中60%以上是變體1和變體3。不同EML4-ALK變體患者對ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI）的療效是否存在差異尚無定論。為了規(guī)范ALK-TKI的使用，在《間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌中國專家建議（2024版）》基礎(chǔ)上，參考《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2024 版）》，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科學(xué)分會組織專家編寫了《間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌指南（2025版）》。本指南從ALK融合基因檢測、ALK-TKI靶向治療、ALK-TKI不良反應(yīng)管理以及治療后患者隨診等4個方面給出推薦意見，為ALK融合基因陽性NSCLC患者的規(guī)范治療提供有益借鑒。

一

指南制定方法學(xué)

本指南以“anaplastic lymphoma kinase”、“tyrosine kinase inhibitor”和“non-small cell lung cancer”作為關(guān)鍵詞在Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer進行檢索，納入了截至2024年12月31日關(guān)于ALK-TKI在NSCLC中的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究、薈萃分析、病例報告等文獻。大型隨機對照臨床研究和嚴謹?shù)乃C萃分析視為高證據(jù)級別；小型隨機對照臨床研究、一般質(zhì)量的薈萃分析、設(shè)計良好的大型回顧性研究和病例對照研究視為稍低證據(jù)級別；非對照的單臂臨床研究、病例報告和專家觀點視為低證據(jù)級別。本指南推薦意見由來自腫瘤科、腫瘤內(nèi)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科、胸外科、放療科、病理科、感染科、臨床藥理中心等科室的47位專家通過兩輪電子郵件審閱后決定，由75%～100%專家達成共識視為一致推薦，若為高證據(jù)級別則為1類推薦；若為稍低證據(jù)級別則為2A類推薦；由50%～74%專家達成共識視為部分專家推薦，為2B類推薦；由＜50%專家達成共識視為專家分歧大，為3類推薦。本指南的循證醫(yī)學(xué)推薦級別分類詳見表1。本指南供中國的腫瘤科醫(yī)師和涉及ALK融合基因陽性NSCLC患者診療的相關(guān)學(xué)科醫(yī)師參考。

二

臨床現(xiàn)有ALK-TKI藥物情況

ALK-TKI通過抑制ALK融合蛋白磷酸化發(fā)揮抗腫瘤作用。截至2024年12月31日，被中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準上市的ALK-TKI有8個，包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克（按照獲得NMPA批準上市時間排序，表2）。已經(jīng)發(fā)表研究結(jié)果尚未被NMPA批準上市的ALK-TKI有康太替尼、復(fù)瑞替尼、TGRX-326及SY-3505。

三

ALK融合基因檢測

推薦意見 1

推薦所有病理診斷為肺腺癌或者含有腺癌成分的NSCLC患者檢測ALK融合基因。其他病理類型的NSCLC患者，也可嘗試進行ALK融合基因檢測（1類推薦）。

推薦意見 2

檢測推薦使用腫瘤組織標本，包括手術(shù)切除、活檢及細胞學(xué)標本，若腫瘤標本無法獲得或質(zhì)量不佳，血液標本、經(jīng)病理評估后的細胞學(xué)標本上清液可作為替代（1類推薦）。

常見的ALK融合基因檢測方法有熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization， FISH）、免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry， IHC）、實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-quantitative real-time polymerase chain reaction， RT-qPCR）和二代測序（next generation sequencing，NGS）。FISH技術(shù)曾被認為是ALK融合基因檢測的金標準，但由于FISH檢測存在局限性，其金標準的地位受到挑戰(zhàn)，同時結(jié)果判讀可能出現(xiàn)不典型信號，例如單綠信號（5′端熒光信號）或伴擴增等，造成假陰性，目前臨床更多將其作為其他檢測方法的驗證技術(shù)。IHC檢測與FISH檢測的一致率達95%，并且具有成本低、方便快捷的優(yōu)點，特別是商業(yè)化的檢測試劑盒Ventana ALK （D5F3） CDx臨床應(yīng)用廣泛，其檢測結(jié)果不僅靈敏度高，同時判讀簡單（二元判讀），但應(yīng)該強調(diào)的是需要對參與判讀的病理醫(yī)師進行培訓(xùn)，減少發(fā)生結(jié)果判讀的假陽性情況，對于染色結(jié)果不確定的患者可使用其他檢測技術(shù)驗證。IHC方法不能檢出ALK融合基因變異型。RT-qPCR檢測操作及結(jié)果判讀簡單、快捷，準確性高，但該檢測方法對標本的RNA提取質(zhì)量有一定要求，且無法檢測未知的融合類型，存在假陰性的可能。NGS技術(shù)在檢測已知或未知的ALK融合基因的同時，還能發(fā)現(xiàn)ALK融合基因具體位點、耐藥突變及其他驅(qū)動基因變異，但由于探針設(shè)計問題也有可能存在檢測結(jié)果的假陰性情況。NGS檢測對象為DNA和RNA，相較于基于DNA的NGS，基于RNA的NGS不受內(nèi)含子影響，可提升融合基因的檢出率。推薦實驗室將RT-qPCR、基于DNA和RNA的NGS技術(shù)與IHC方法同時應(yīng)用，結(jié)果相互補充，以保證ALK融合基因檢測結(jié)果的準確性。選擇檢測方法時，應(yīng)綜合考慮送檢標本類型、標本質(zhì)量、費用、耗時等因素。ALK融合基因規(guī)范化檢測具體可參考《中國非小細胞肺癌ALK檢測臨床實踐專家共識》。

四

ALK融合基因陽性晚期NSCLC的靶向治療

（一）一線治療

推薦意見 3

ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的一線治療藥物包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克（按照獲得NMPA批準上市時間排序）。優(yōu)先推薦阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克（1類推薦；圖1）。

PROFILE 1014研究和PROFILE 1029研究顯示了克唑替尼的療效優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物方案化療。以研究的主要終點無進展生存時間（progression-free survival， PFS）為例，PROFILE 1014研究克唑替尼組的中位PFS為10.9個月（95% CI：8.3～13.9個月），培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物組的中位PFS為7.0個月（95% CI：6.8～8.2個月），兩組對比的風(fēng)險比（HR）為0.45（95% CI：0.35～0.60，P＜0.001）。PROFILE 1029研究克唑替尼組的中位PFS為11.1個月（95% CI：8.3～12.6個月），培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物組的中位PFS為6.8個月（95% CI：5.7～7.0個月），兩組對比的HR為0.402（95% CI：0.286～0.565，P＜0.001）。在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼的療效優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物方案化療，塞瑞替尼組的中位PFS為16.6個月（95% CI：12.6～27.2個月），培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物組的中位PFS為8.1個月（95% CI：5.8～11.1個月），兩組對比的HR為0.55（95% CI：0.42～0.73，P＜0.001）。

后續(xù)的多項研究對比了新一代ALK-TKI與克唑替尼的療效。ALEX研究阿來替尼組的中位PFS為34.8個月（95% CI：17.7個月～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為10.9個月（95% CI：9.1～12.9個月），兩組對比的HR為0.43（95% CI：0.32～0.58，P＜0.000 1）。J-ALEX研究阿來替尼組的中位PFS為34.1個月（95% CI：22.1個月～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為10.2個月（95% CI：8.3～12.0個月），兩組對比的HR為0.37（95% CI：0.26～0.52）。ALESIA研究阿來替尼組的中位PFS為41.6個月（95% CI：33.1～58.9個月），克唑替尼組的中位PFS為11.1個月（95% CI：9.1～18.4個月），兩組對比的HR為0.33（95% CI：0.23～0.49）。eXalt3研究恩沙替尼組的中位PFS為31.3個月（95% CI：20.2個月～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為12.7個月（95% CI：9.2～16.6個月），兩組對比的HR為0.50（95% CI：0.36～0.71，P＜0.001）。ALTA-1L研究布格替尼組的中位PFS為24.0個月（95% CI：18.5～43.2個月），克唑替尼組的中位PFS為11.1個月（95% CI：9.1～13.0個月），兩組對比的HR為0.48（95% CI：0.35～0.66，P＜0.001）。CROWN研究洛拉替尼組的中位PFS未達到，克唑替尼組的中位PFS為9.1個月（95% CI：7.4～10.9個月），兩組對比的HR為0.19（95% CI：0.13～0.27）。INSPIRE研究伊魯阿克組的中位PFS為45.90個月（95% CI：28.32個月～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為14.55個月（95% CI：11.07～16.53個月），兩組對比的HR為0.292（98.02%CI：0.199～0.430，P＜0.001）。依奉阿克的Ⅲ期臨床研究依奉阿克組的中位PFS為24.87個月（95% CI：15.64～30.36個月），克唑替尼組的中位PFS為11.60個月（95% CI：8.28～13.73個月），兩組對比的HR為0.47（95% CI：0.34～0.64，P＜0.001）。復(fù)瑞替尼的Ⅲ期臨床研究復(fù)瑞替尼組的中位PFS未達到（95% CI：無法評估～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為13.93個月（95% CI：11.07～19.35個月），兩組對比的HR為0.23（95% CI：0.14～0.38，P＜0.001）。阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克的臨床試驗結(jié)果均顯示，與克唑替尼相比均具有更長的PFS（表3），因此這些藥物成為一線治療的優(yōu)先選擇。但值得注意的是，目前僅有阿來替尼實現(xiàn)了總生存時間（overall survival， OS）獲益，克唑替尼、賽瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼均未能實現(xiàn)OS獲益，洛拉替尼、伊魯阿克、依奉阿克和復(fù)瑞替尼的OS數(shù)據(jù)尚不成熟。

（二）二線治療

1.克唑替尼耐藥后的治療

推薦意見 4

克唑替尼耐藥后推薦再次進行腫瘤組織基因和/或外周血基因檢測，以明確耐藥機制。若為顱外的寡進展，可以在克唑替尼治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（2A類推薦），也可以更換新一代ALK-TKI治療（1類推薦）；若為顱內(nèi)進展或顱外廣泛進展，建議更換新一代ALK-TKI治療（1類推薦）。新一代ALK-TKI包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊魯阿克（按照獲得NMPA批準上市時間排序）。優(yōu)先推薦塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼（圖1）。

部分新一代ALK-TKI進行了克唑替尼耐藥NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，包括塞瑞替尼對比培美曲塞或多西他賽的ASCEND-5研究、阿來替尼對比培美曲塞或多西他賽的ALUR研究以及布格替尼對比阿來替尼的ALTA-3研究。結(jié)果顯示，ASCEND-5研究塞瑞替尼組的中位PFS為5.4個月（95% CI：4.1～6.9個月），培美曲塞或多西他賽組的中位PFS為1.6個月（95% CI：1.4～2.8個月），兩組對比的HR為0.49（95% CI：0.36～0.67，P＜0.001）。ALUR研究阿來替尼組的中位PFS為10.9個月（95% CI：8.1～15.5個月），培美曲塞或多西他賽組的中位PFS為1.4個月（95% CI：1.2～1.6個月），兩組對比的HR為0.20（95% CI：0.12～0.33，P＜0.001）。ALTA-3研究布格替尼組的中位PFS為19.3個月（95% CI：15.7個月～無法評估），阿來替尼組的中位PFS為19.2個月（95% CI：12.9個月～無法評估），兩組對比的HR為0.97（95% CI：0.66～1.42，P=0.867，表4）。此外，還有多項Ⅰ、Ⅱ期臨床研究探索了新一代ALK-TKI對克唑替尼耐藥NSCLC患者的療效。在上述藥物對克唑替尼耐藥NSCLC患者的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中，塞瑞替尼的客觀有效率（objective response rate， ORR）為32.0%～39.1%，阿來替尼的ORR為50.6%～61%，恩沙替尼的ORR為52%，布格替尼的ORR為52%～56%，洛拉替尼的ORR為46%～79.1%，伊魯阿克的ORR為38.1%～69.9%（表5）。雖然這些藥物之間沒有進行頭對頭比較的臨床研究，但是納入研究的患者既往均對克唑替尼耐藥。這些藥物均可作為克唑替尼耐藥后的治療選擇。尚未被NMPA批準上市的ALK-TKI康太替尼、復(fù)瑞替尼和TGRX-326 的ORR分別為33.3%、65.4%和60.0%（表5）。

2.新一代ALK-TKI耐藥后的治療

推薦意見 5

新一代ALK-TKI耐藥后推薦再次進行腫瘤組織基因和/或外周血基因檢測，以明確耐藥機制（1類推薦）。若為寡進展，可在原ALK-TKI治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（2A類推薦）。若為廣泛進展，可考慮化療或參加合適的臨床試驗（2A類推薦），后續(xù)靶向治療目前仍在探索階段，可在權(quán)衡利弊后個體化選擇（圖1）。

塞瑞替尼、阿來替尼聯(lián)合貝伐珠單抗、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克、復(fù)瑞替尼、TGRX-326和SY-3505均開展了包括新一代ALK-TKI耐藥人群的臨床試驗。上述藥物均顯示出一定的抗腫瘤活性，塞瑞替尼的ORR為25.0%，阿來替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR為8%，布格替尼的ORR為26.2%～34%，洛拉替尼的ORR為32.1%～47.6%，伊魯阿克的ORR為54.5%，復(fù)瑞替尼的ORR為22.2%，TGRX-326的ORR為29.4%～37.8%，SY-3505Ⅰ期臨床試驗的ORR為38.3%，Ⅱ期臨床試驗的ORR為47.5%（表6）。部分ALK-TKI耐藥患者的耐藥原因可能包括依賴ALK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（ALK基因擴增和激酶域突變）和不依賴ALK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（旁路激活和組織類型轉(zhuǎn)化）等。旁路激活包括MET擴增/重排、EGFR激活/突變、KRAS突變、KIT擴增/激活、IGF1R激活、NF2突變、YES1擴增、DUSP6缺失等。克唑替尼常見耐藥突變?yōu)長1196M、G1269A、C1156Y、F1174L等。塞瑞替尼常見耐藥突變?yōu)镚1202R、F1174C/L突變等，阿來替尼常見耐藥突變?yōu)镚1202R、I1171 N/S/T等，恩沙替尼常見耐藥突變?yōu)镚1269A、G1202R、E1210K等。洛拉替尼常見耐藥突變以復(fù)合突變?yōu)橹鳎–1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、I1171N/D1203N等。體外實驗結(jié)果顯示，不同ALK-TKI對不同突變的ALK融合蛋白抑制活性不一致。因此，對于全身進展的患者，推薦在疾病進展后再次進行疾病進展部位腫瘤組織活檢，以明確是否存在耐藥突變。部分原ALK-TKI耐藥突變可能對其他ALK-TKI敏感，例如EML4-ALK G1202R、EML4-ALK G1202del、EML4-ALK D1203N+E1210k耐藥突變可能對洛拉替尼敏感；阿來替尼 EML4-ALK I1171 N/S、EML4-ALKL 1196M耐藥突變可能對塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼敏感；洛拉替尼L1198F耐藥突變可能對克唑替尼治療敏感等。因此，需要根據(jù)檢測結(jié)果選擇合適的ALK-TKI治療。此外，對于多種ALK-TKI耐藥的患者，可考慮含鉑兩藥或非鉑單藥方案化療。

（三）腦轉(zhuǎn)移患者的治療

1.腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療

推薦意見 6

對于基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，優(yōu)先推薦新一代ALK-TKI治療，包括阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、伊魯阿克和依奉阿克（按照獲得NMPA批準上市時間排序；1類推薦）。

得益于對分子量、疏水性、氫鍵等的改造，新一代ALK-TKI較克唑替尼有更強的血腦屏障穿透能力和更少的P-糖蛋白相關(guān)的藥物外排，顱內(nèi)控制率更佳。上述ALK-TKI一線治療Ⅲ期臨床研究的亞組分析結(jié)果顯示了ALK-TKI對于基線伴有腦轉(zhuǎn)移患者的療效。在基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者亞組中，ALEX研究阿來替尼組的中位PFS為25.4個月（95% CI：9.2個月～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為7.4個月（95% CI：6.6～9.6個月），兩組對比的HR為0.37（95% CI：0.23～0.58）；J-ALEX研究阿來替尼組對比克唑替尼組的HR為0.08（95% CI：0.01～0.61）；ALESIA研究阿來替尼組的中位PFS為42.3個月（95% CI：27.8～60.7個月），克唑替尼組的中位PFS為9.2個月（95% CI：5.5～12.2個月），兩組對比的HR為0.17（95% CI：0.09～0.33）；eXalt3研究恩沙替尼組的中位PFS為11.8個月（95% CI：5.5個月～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為7.5個月（95% CI：5.5～9.3個月），兩組對比的HR為0.55（95% CI：0.30～1.01，P=0.05）；ALTA-1L研究布格替尼組對比克唑替尼組的HR為0.25（95% CI：0.14～0.46）；CROWN研究洛拉替尼組的中位至顱內(nèi)進展時間未達到（95% CI：無法評估～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為16.4個月（95% CI：12.7～21.9），兩組對比的HR為0.06（95% CI：0.03～0.12）；INSPIRE研究伊魯阿克組的中位PFS為26.25個月（95% CI：18.27個月～無法評估），克唑替尼組的中位PFS為11.01個月（95% CI：7.46～14.72個月），兩組對比的HR為0.215（95% CI：0.103～0.449，P＜0.001）；依奉阿克Ⅲ期臨床研究依奉阿克組的中位PFS為15.61個月（95% CI：8.34～24.90個月），克唑替尼組的中位PFS為6.47個月（95% CI：4.60～10.12個月），兩組對比的HR為0.36（95% CI：0.21～0.63）。復(fù)瑞替尼Ⅲ期臨床研究復(fù)瑞替尼組的中位至疾病進展時間（time to progression， TTP）未達到（95% CI：無法評估～無法評估），克唑替尼組的中位TTP為19.39個月（95% CI：13.86～無法評估），兩組對比的HR為0.04（95% CI：0.01～0.14）。雖然不是專門針對腦轉(zhuǎn)移患者開展的與克唑替尼頭對頭比較的臨床研究，但對基線伴有腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克的PFS數(shù)據(jù)均優(yōu)于克唑替尼（表3）。

2.克唑替尼耐藥后腦轉(zhuǎn)移患者的治療

推薦意見 7

對于克唑替尼耐藥后腦轉(zhuǎn)移患者，可選擇的新一代TKI包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊魯阿克（按照獲得NMPA批準上市時間排序；1類推薦）。

在基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者亞組中，ASCEND-5研究塞瑞替尼組的中位PFS為4.4個月（95% CI：3.5～6.2個月），培美曲塞或多西他賽組的中位PFS為1.4個月（95%CI：1.2～1.6個月），兩組對比的HR為0.50（95%CI：0.33～0.76）；ALUR研究阿來替尼組的中位PFS為9.7個月（95% CI：6.9個月～無法評估），培美曲塞或多西他賽組的中位PFS為1.4個月（95%CI：1.2～1.6個月），兩組對比的HR為0.12（95% CI：0.05～0.27，P＜0.001）；ALTA-3研究布格替尼組對比阿來替尼組的HR為0.92（95% CI：0.57～1.49；表4）。在基線有可測量顱內(nèi)病灶的患者亞組中，塞瑞替尼的顱內(nèi)ORR為35%～39.1%，阿來替尼的顱內(nèi)ORR為64.0%～68%，恩沙替尼的顱內(nèi)ORR為70%，布格替尼的顱內(nèi)ORR為67%～73%，洛拉替尼的顱內(nèi)ORR為42%～93.3%，伊魯阿克的顱內(nèi)ORR為50.0%～64%，尚未獲得NMPA批準上市的康太替尼和TGRX-326的顱內(nèi)ORR分別為33.3%和60.0%（表5）。

五

ALK融合基因陽性NSCLC的輔助靶向治療

推薦意見 8

對于ALK融合基因陽性的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，術(shù)后可選擇阿來替尼輔助靶向治療。

早期ALK融合基因陽性NSCLC患者的輔助治療策略正處于積極探索階段。ALINA研究探索了阿來替尼對比含鉑化療方案在ALK融合基因陽性的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者術(shù)后輔助治療中的療效，結(jié)果顯示，2年無病生存率阿來替尼組為93.6%，化療組的為63.7%，兩組對比的HR為0.24（95% CI：0.13-0.43，P＜0.001）。目前恩沙替尼術(shù)后輔助靶向治療的Ⅲ期隨機對照研究（NCT05341583）正在進行中。

六

不良反應(yīng)管理

推薦意見 9

推薦對所有接受ALK-TKI治療的患者進行ALK-TKI不良反應(yīng)宣教，以便能夠早期識別并進行規(guī)范化管理。大部分ALK-TKI相關(guān)不良反應(yīng)可通過暫停給藥并進行多學(xué)科綜合治療獲得有效控制，根據(jù)患者不良反應(yīng)的恢復(fù)情況根據(jù)藥物說明書實施劑量調(diào)整方案（1類推薦）。

ALK-TKI治療時間長，因此不良反應(yīng)管理十分重要。常見不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）、藥物性肝損傷、高脂血癥（高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥）、腎損傷、水腫、周圍神經(jīng)病變等。心臟不良反應(yīng)（QT間期延長和心動過緩等）和間質(zhì)性肺病是較為少見的不良反應(yīng)，但可能造成嚴重后果。一項針對ALK-TKI安全性的薈萃分析結(jié)果顯示，塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼≥3級不良事件發(fā)生率約為70%，克唑替尼、阿來替尼和恩沙替尼≥3級不良事件發(fā)生率約為40%，伊魯阿克≥3級不良事件發(fā)生率約為51.7%，依奉阿克≥3級不良事件發(fā)生率為55.7%。

1.惡心、嘔吐：克唑替尼惡心和嘔吐的發(fā)生率分別約為48%和43%，塞瑞替尼分別約為68%和61%，阿來替尼分別約為9%和49%，恩沙替尼分別約為28%和16%，布格替尼分別約為33%和20%，洛拉替尼分別約為15%和13%，伊魯阿克分別約為18.9%和10.5%，依奉阿克分別約為70.2%和83.9%；大多數(shù)ALK-TKI相關(guān)的惡心、嘔吐為1級或2級。推薦患者少食多餐，選擇易消化的食品，避免進食甜、油膩食物。對于1級或2級惡心、嘔吐，推薦維持原ALK-TKI給藥劑量。對于≥3級的惡心、嘔吐，推薦暫停使用ALK-TKI并給予5-羥色胺3受體拮抗劑治療。當不良反應(yīng)恢復(fù)至≤1級，恢復(fù)原ALK-TKI劑量或降低ALK-TKI劑量給藥。

2.腹瀉：克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼腹瀉的發(fā)生率分別約為57%、80%、10%、44%和22%，恩沙替尼腹瀉的發(fā)生率＜10%，伊魯阿克腹瀉的發(fā)生率約為25.9%，依奉阿克腹瀉的發(fā)生率約為90.8%。腹瀉的對癥治療可使用洛哌丁胺、益生菌制劑、蒙脫石散，必要時加用可待因、抗菌藥物和（或）生長抑素。1級或2級腹瀉可維持ALK-TKI原給藥劑量。對于≥3級的腹瀉，建議暫停使用ALK-TKI。待腹瀉恢復(fù)至≤1級后，根據(jù)藥物說明書調(diào)整ALK-TKI給藥劑量。

3.藥物性肝損傷：克唑替尼谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate alanine aminotransferase， AST）升高的發(fā)生率分別約為37%和29%，塞瑞替尼分別約為60%和47%，阿來替尼分別約為27%和14%，恩沙替尼分別約為50%和38%，布格替尼均約為19%，洛拉替尼分別約為18%和14%，伊魯阿克分別約為50.3%和60.1%，依奉阿克分別約為74.8%和69.4%。推薦治療前、治療開始后每個月進行1次肝功能檢測。重度肝損傷的治療可使用N-乙酰半胱氨酸；輕中度肝損傷的治療可使用甘草酸制劑、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。若出現(xiàn)≥3級ALT或AST升高伴總膽紅素≤2倍正常值上限（upper limits of normal，ULN），推薦暫停ALK-TKI給藥。ALT、AST恢復(fù)至≤1級和總膽紅素≤2×ULN后，降低ALK-TKI給藥劑量。若出現(xiàn)≥2級ALT或AST升高伴總膽紅素＞2×ULN，推薦永久停用ALK-TK。此外，對于乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗體（HBcAb）陽性患者，建議在治療前、治療開始后每3個月及肝功能異常時檢測乙肝病毒DNA水平，DNA水平高于正常者，同時進行抗病毒治療。

4.高脂血癥：洛拉替尼高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的發(fā)生率分別約為71%和64%，伊魯阿克分別約為35.7%和33.6%，克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼和依奉阿克報道的數(shù)據(jù)較少。推薦ALK-TKI治療前、治療開始后1個月、2個月，之后每3個月進行1次血脂檢測。推薦患者堅持健康飲食、在條件允許的情況下適當運動。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的治療可使用他汀類藥物，為避免藥物相互作用，首選瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀，可聯(lián)合使用依折麥布或非諾貝特加強治療。對于4級高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥，推薦暫停使用ALK-TKI。膽固醇或甘油三酯恢復(fù)至≤2級后，恢復(fù)ALK-TKI原劑量給藥。若再次出現(xiàn)4級高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥，暫停使用ALK-TKI，待膽固醇或甘油三酯恢復(fù)至≤2級后，降低ALK-TKI給藥劑量。

5.腎損傷：克唑替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克血肌酐升高發(fā)生率分別約為13%、21%、19%、2%、6%、23.8%和31.3%，阿來替尼報道的數(shù)據(jù)較少。對于輕/中度腎功能損傷者，無需調(diào)整ALK-TKI劑量。對于重度腎功能損傷者，目前缺乏相關(guān)研究，建議暫停使用ALK-TKI，尚無足夠證據(jù)支持對于藥物性腎損傷應(yīng)用腎臟保護藥物。若有腎替代治療指征，可采用腎替代治療。待腎功能恢復(fù)后再降低ALK-TKI劑量重新開始治療。

6.水腫：克唑替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和依奉阿克水腫發(fā)生率分別約為29%、12%、27%、4%、55%和12.9%，塞瑞替尼、伊魯阿克報道較少。對于輕度水腫患者，可暫不停藥，使用壓力襪、抬高腿部和改變生活方式（增加運動和限制鈉鹽的攝入）改善癥狀。與袢利尿劑（呋塞米）相結(jié)合可有效控制水腫。螺內(nèi)酯可用于治療呋塞米單藥難治的水腫。使用利尿劑應(yīng)注意其不良反應(yīng)。若水腫持續(xù)存在或加重，需暫停使用ALK-TKI，并給予對癥治療，直至不良反應(yīng)恢復(fù)至≤2級或基線水平后，降低ALK-TKI劑量繼續(xù)用藥。

7.周圍神經(jīng)病變：克唑替尼和洛拉替尼周圍神經(jīng)病變發(fā)生率分別約為15%和34%，阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊魯阿克和依奉阿克報道較少。維生素B1和維生素B6以及治療周圍神經(jīng)病變相關(guān)疼痛的藥物（如加巴噴丁或普瑞巴林）可用于緩解外周神經(jīng)癥狀。若發(fā)生≥3級周圍神經(jīng)病變，則應(yīng)暫停使用ALK-TKI，待恢復(fù)至≤2級或基線水平，可嘗試降低ALK-TKI劑量重新開始治療。

8. QT間期延長和心動過緩：克唑替尼QT間期延長和心動過緩發(fā)生率分別約為13%和12%，阿來替尼分別約為3%和30%，依奉阿克分別約為32.0%和52.6%，塞瑞替尼QT間期延長發(fā)生率約為11%；布格替尼和伊魯阿克心動過緩發(fā)生率約為5%和11.9%，QT間期延長和心動過緩在恩沙替尼和洛拉替尼報道較少。若患者出現(xiàn)頭暈、胸悶、心悸等癥狀，應(yīng)盡快進行心肌酶、前腦利鈉肽、心電圖、超聲心動圖等檢測。對于合并使用可能造成QT間期延長藥物的患者，必要時應(yīng)進行心電監(jiān)護。對于QTc間期≥501 ms的患者，推薦暫停使用ALK-TKI。當QTc間期恢復(fù)至基線水平或QTc間期＜481 ms后，降低ALK-TKI給藥劑量。如出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常的癥狀/體征，則永久停用ALK-TKI。若出現(xiàn)2級或3級心動過緩，推薦暫停使用ALK-TKI，心動過緩恢復(fù)至≤1級后，若存在其他可引起心動過緩的因素，消除影響因素后恢復(fù)ALK-TKI原劑量給藥；如若無其他可引起心動過緩的因素或存在不可消除的因素，則降低ALK-TKI給藥劑量；若出現(xiàn)4級心動過緩，推薦暫停使用ALK-TKI，心動過緩恢復(fù)至≤1級后，若存在其他可引起心動過緩的因素，消除影響因素后降低ALK-TKI給藥劑量；如若無其他可引起心動過緩的因素或存在不可消除的因素，則永久停用ALK-TKI。

9.間質(zhì)性肺病：間質(zhì)性肺病的發(fā)生率在ALK-TKI中報道的數(shù)據(jù)較少。如新發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀或原有癥狀加重且與ALK-TKI之間存在時間關(guān)聯(lián)時，應(yīng)盡快進行胸部CT檢查，首選高分辨率CT。間質(zhì)性肺病需要與腫瘤進展、感染性肺炎、放射性肺炎等相鑒別。對于任何級別的間質(zhì)性肺病，均應(yīng)立即停止使用ALK-TKI。1級間質(zhì)性肺病僅需密切監(jiān)測；2級和3級間質(zhì)性肺病可分別使用潑尼松龍0.5～1 mg/（kg·d）和1～2 mg/（kg·d）或等效劑量糖皮質(zhì)激素治療；4級間質(zhì)性肺病則建議潑尼松龍500～1 000 mg/d沖擊治療3 d，后續(xù)使用1～2 mg/（kg·d）或等效劑量糖皮質(zhì)激素，持續(xù)2～4周，癥狀體征恢復(fù)后緩慢減量。同時建議增加CT檢查頻率，以評估間質(zhì)性肺病的恢復(fù)情況。1級或2級間質(zhì)性肺病恢復(fù)后，可降低劑量重新使用ALK-TKI，3級或4級間質(zhì)性肺病即使恢復(fù)后，也應(yīng)永久停用ALK-TKI。

七

隨診

推薦意見 10

推薦ALK-TKI開始治療后每個月隨診1次，隨診內(nèi)容包括病史、體格檢查、實驗室檢驗（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂等），每2～3個月進行1次胸、腹部CT或MRI檢查，必要時進行其他部位的影像學(xué)檢查，包括腦MRI、PET/CT等。按照需要進行心電圖及其他實驗室檢查（1類推薦）。

ALK融合是重要的肺癌驅(qū)動基因之一，ALK融合基因陽性NSCLC患者接受ALK-TKI靶向治療后PFS通常較長，大部分患者均需要長期使用ALK-TKI。ALK-TKI種類繁多，研究進展迅速。臨床實踐過程中患者個體差異大，本指南引用的文獻中對于ALK-TKI一線治療和克唑替尼耐藥后治療的前瞻性研究較多，而對于新一代ALK-TKI耐藥后治療的研究較少。亟需加強對新一代ALK-TKI耐藥后治療藥物的研發(fā)，以期為此類患者提供新的治療選擇。

本指南在編寫過程中最大程度地納入了最新研究進展，但由于醫(yī)學(xué)在不斷發(fā)展，新的治療藥物不斷涌現(xiàn)，本指南不可避免存在不足之處，因此，在ALK融合基因陽性NSCLC患者診療過程中，需要根據(jù)患者的實際情況進行個體化治療。本指南基于文獻和專家的臨床經(jīng)驗制定，不具有任何法律效應(yīng)，僅供相關(guān)專業(yè)臨床醫(yī)師參考，其內(nèi)容也會隨著研究的深入和證據(jù)的積累而不斷更新，臨床實踐中應(yīng)結(jié)合具體情況綜合考慮。

參考文獻略。

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本文編輯 | 殷寶俠

公眾號 | 蘇在明

文章來源：中華腫瘤雜志

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