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掌握這些方法，診斷罕見病并不難。

Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病，全世界新生兒發病率約1/3000，其臨床表現各異，給診斷帶來極大挑戰[1]。叢狀神經纖維瘤（PN）是NF1的常見臨床表現之一，可出現于30%~60%的NF1患者，通常在患兒出生時或出生后不久即可出現，兒童期及青春期生長最快，瘤體廣泛生長導致多系統受累，并發多種疾病[1,2]。

近期一例來自江西省兒童醫院的2歲10月的NF1患兒自出生后相繼出現牛奶咖啡斑、癲癇發作、左側眼瞼下垂，MRI顯示左側眼眶占位，結合影像學及基因檢測結果最終診斷為NF1。本例患者的癥狀演變過程及診斷經歷或能為兒童NF1的早期識別與鑒別診斷提供一點臨床參考。

病例介紹

患兒男，2歲10個月。因“發現咖啡牛奶斑2年余，左側眼瞼下垂1年”入院。

現病史：患兒出生即發現咖啡牛奶斑，逐漸增多，3月齡（2022.2.4）因“間斷性發熱伴右側眼瞼眨動1周，精神差伴納差2天”入院，視頻腦電圖監測到數次右側起始局灶性發作，考慮“癲癇”后予以左乙拉西坦后癥狀緩解。出院1月后再次出現痙攣發作，腦電圖出現高度失律，先后加用氨基烯酸、促腎上腺皮質激素（ACTH）后抽搐緩解，后抗癲癇方案逐步調整至“口服強的松（6粒qw）、氨基烯酸（0.375 bid）、左乙拉西坦（3ml bid）”，隨后近兩年半時間內癲癇未再發作。近1年開始出現左側眼瞼下垂，漸加重，無明顯晨輕暮重。

既往史、個人史、家族史：G1P1，足月順產，自幼發育落后，語言發育遲緩。母親及外婆可見咖啡牛奶斑。

查體：體溫：36. 3℃，脈搏：106次／分，呼吸：20次／分，血壓：102/57mmHg，體重17Kg，頭圍52.7cm，身高100.3cm，雙側虹膜可見多處（右側8個，左側5個）黃褐色結節（Lisch結節），全身可見多處咖啡牛奶斑，最大一處位于左側枕部10cmx9cm，雙側腋窩及腹股溝可見雀斑，腹部可見2處色素脫失斑（貧血痣）。左側眼瞼下垂覆蓋眼球1/3，眼球稍隆起，心肺可。余查體未見明顯異常。

圖1 從左到右依次為：最大處咖啡牛奶斑、褶皺雀斑、貧血痣、左眼瞼下垂

檢查結果：檢驗結果示凝血功能：活化部分凝血活酶時間37.8↑（25.1-36.5），甲功八項：游離三碘甲狀原氨酸 4.57↑（2.305-4.492），余血常規、肝腎功能電解質、血氨、25羥維生素D未見異常。

完善頭部CT示右側背側丘腦片狀密度增高，左顳枕骨、右頂骨及雙側后頂部顱骨局部缺損。MRI可見雙側基底節區、丘腦及雙側小腦半球、雙側眼眶內及周圍軟組織異常信號（圖2），2個月后復查眼眶MRI平掃+增強示病灶呈T1等信號，T2稍高信號，T2壓脂信號稍高，增強后可見稍強化（圖3），頸胸腰椎、四肢、縱隔及腹盆腔平掃MRI平掃未見明顯異常。

圖2 2024年9月24日頭顱MRI示雙側基底節區、丘腦及雙側小腦半球異常信號

圖3 2024年11月7日眼眶MRI平掃+增強示雙側眼眶內及周圍軟組織異常信號

心臟彩超示房室瓣輕微反流，腹部彩超示腹部稍脹氣，余無異常；心電圖、腦電圖未見異常。

小兒發育篩查報告示大運動發育、精細動作適應性、語言能力、個人-社會發育水平有不同程度滯后（圖4）。

圖4 患兒智力及發育檢查結果

基因檢測提示NF1致病性雜合突變。

圖5 患兒基因檢測結果

診斷結果：結合患兒臨床表現、影像學結果及基因檢測結果，最終診斷為：（1）神經纖維瘤病；（2）眶周叢狀神經纖維瘤（雙側）；（3）顱內不明原因亮點（雙側基底節區、丘腦及雙側小腦半球）；（4）右側丘腦鈣化；（5）骨質缺損（枕骨及頂骨）；（6）嬰兒痙攣癥；（7）全面發育遲滯。

病例討論

本病例描述了一例例2歲10月男性患兒自出生時即出現全身多發咖啡牛奶斑，最大處直徑超過5mm，腋窩及腹股溝出現雀斑，雙側可見2個及以上Lisch結節，顱骨可見缺損，MRI可見顱內、眼眶多發異常信號，符合神經纖維瘤病改變，伴有癲癇、貧血痣、左側眼瞼下垂、全身發育遲緩，結合基因檢測結果，患者NF1診斷明確。

2021年國際神經纖維瘤病診斷標準共識組提出的NF1修正診斷標準[3]：

NF1患者臨床特征的出現時間與嚴重程度因人而異[3]，掌握疾病自然史有助于早期識別NF1。但目前NF1的臨床診斷標準多基于臨床表現，對部分年齡較小的兒童患者敏感性較低，因此除了詳細的病史采集和體格檢查外，還需要通過影像學和基因檢測進一步確診NF1，必要時可進行病理組織學檢測。本例患兒以右側癲癇局灶性發作為突出臨床表現，NF1患者的癲癇患病率為4%~14%，局灶性伴或不伴雙側強直陣攣性癲癇發作是最常見的癲癇發作類型，約半數發作被認為是由結構性病因導致，主要包括腫瘤、內側顳葉硬化、皮層發育異常等，NF1的癲癇發作多數容易控制，存在腫瘤等結構性病因的患者通常對外科治療反應良好，仍有約26%患者可發展為耐藥性癲癇[1,4,5]。

圖6 NF1疾病自然史[3]

從上述自然史可以看到，NF1患者出生時或出生后不久即可出現PN，其臨床表現因位置、大小、累及的神經和年齡而異，當患者出現疼痛、畸形或功能障礙時應考慮PN的存在。影像學檢查在診斷和評估PN時起著至關重要的作用，MRI同時具有良好的空間分辨率和組織分辨率，是診斷和評估PN首選的影像學檢查[2]。最新指南還建議，患者（≥2 歲）在首次確診NF1時進行全身MRI篩查，以確定PN瘤體的數量、大小和解剖結構，并針對性地進行隨訪，關注PN生長狀況[2]。在MRI檢查之外，當高度可疑患者為NF1時可進行基因檢測，同時明確基因變異也可以為日后的疾病管理提供指導作用。本例患兒作為先證者，其同胞患病風險較正常人增高，患者后代也有可能出現嚴重的NF1相關臨床表現，因此有必要進行嚴密監測與評估以盡早干預。

本例患兒近1年來開始出現左眼瞼下垂，MRI檢測后可見雙側眼眶周圍軟組織及眼眶內見較大短條狀等T1稍高T2信號，伴輕微強化，符合PN特點。此類好發于眼部、眼瞼、眼眶和眼眶周圍等組織的叢狀神經纖維瘤統稱為眼眶-眶周型叢狀神經纖維瘤（OPPN），發生于不到10%的NF1兒童中，首發癥狀通常在5歲前，常見的癥狀和體征包括上瞼下垂、眼瞼腫脹、眼球突出、眼眶異位、斜視和視力下降[6,7]。OPPN患者可應用高分辨率MRI平掃和增強序列來評估眼眶、面部、海綿竇等周圍組織來確定診斷及評估其侵襲程度。針對OPPN，手術仍是主要治療方法，但手術通常極具挑戰性，且由于腫瘤的血供和無包裹性，導致其與周圍軟組織融合，發生并發癥和復發的風險高，目前已有針對3~18歲伴有癥狀且無法手術的PN的靶向治療藥物，因此對于本例患兒，可在充分評估當前與遠期獲益和風險的情況下，謹慎選擇手術或藥物治療方案。

除癲癇與OPPN外，本例患兒還伴有全面發育遲緩，NF1對患兒生長發育進程的影響較為常見，約有1/3 NF1患者的身高低于遺傳靶身高，患兒可能出現青春期身高生長速度下降，男性比女性更明顯，這可能與以下因素有關: ①合并OPG等中樞神經系統腫瘤導致中樞性性早熟，使骨骺過早閉合; ②原發性或獲得性生長激素缺乏癥 (GHD) ; ③脊柱側凸等骨骼畸形; ④對注意力缺陷多動障礙的患者使用鹽酸哌甲酯治療等。對于存在發育遲緩的NF1患兒，應全面排查病因并盡早干預，例如采用化療或手術方式治療OPG，目前正在進行多個采用靶向藥物治療OPG和低級別膠質瘤的臨床試驗，療效和安全性有待進一步確定；對于合并GHD的NF1患者，可試用注射用重組人生長激素（rhGH）治療并密切監測相關不良反應，尤其是腫瘤發生風險[1]。

專家述評

NF1患者除神經纖維瘤外，往往存在多系統受累，包括并發多種良、惡性腫瘤，骨骼發育異常，心腦血管疾病，認知和心理異常等，因此多學科診治勢在必行。本例患兒早期以癲癇發作為突出臨床表現，伴有生長發育落后，結合明顯的皮膚及眼部特征，最終得以確診為NF1，因此NF1相關的各科室臨床醫生有必要在掌握NF1疾病自然史的基礎上加強對于這種罕見病的“警惕”，通過MRI、基因檢測等手段盡早確診疾病并進行積極干預。

在治療與全程管理方面，需根據患兒個體情況制定分層方案。除了需要積極應對癲癇及生長發育遲緩外，治療NF1這一原發病是改善長期預后的關鍵，需結合患兒病灶生長速度、病情嚴重程度合理選擇治療方案。由于8%~13%NF1的PN有發展為惡性周圍神經鞘瘤（MPNST）的風險[2]，嚴重危害患者健康，本例患兒合并PN，PN早期腫瘤小，無明顯臨床壓迫癥狀，易誤診漏診，多數PN早期可不給予治療，但特殊部位腫瘤，例如眼眶PN，如果早期識別、早期治療，可避免嚴重失明等并發癥。因此NF1患者一旦確診后，應盡早完善全身檢查，每年定期隨訪，檢查其瘤體、臨床癥狀、神經系統功能等方面的變化，在患兒生長過程中，根據年齡、瘤體所致的繼發癥狀、瘤體生長速度等，選擇治療方案及隨訪頻率，進而對患者進行更好的分級管理及瘤體監測。

專家簡介

謝基華教授

• 江西省兒童醫院南昌醫學院附屬兒童醫院神經內科，副主任醫師

• 江西省抗癲癇協會常務委員

• 江西省整合醫學會神經外科分會小兒神經外科專業委員會常務委員

• 江西省整合醫學學會睡眠醫學分會委員

• 江西省免疫學會神經免疫分會委員

• 江西省中西醫協同治未病學會理事

• 中國抗癲癇協會會員

• 江西省兒童醫院規范化培訓國家級考官

• 臨床和科研方向：兒童癲癇、神經免疫性疾病、神經皮膚綜合征（神經纖維瘤、結節性硬化）等。

調研問題

參考文獻：

[1] 中國罕見病聯盟Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診療協作組．Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南（2023版）[J]. 罕見病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[2] 中華醫學會整形外科分會神經纖維瘤病學組.叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版)[J].中華醫學雜志, 2025, 105(05):331-345.

[3] 王智超,李青峰.Ⅰ型神經纖維瘤病臨床診療專家共識(2021版)[J].中國修復重建外科雜志, 2021, 35(11):1384-1395.

[4] Bernardo P, Cinalli G, Santoro C. Epilepsy in NF1: a systematic review of the literature[J]. Childs Nerv Syst, 2020,36(10):2333-2350.

[5] Sorrentino U, Bellonzi S, Mozzato C, et al. Epilepsy in NF1: Epidemiologic, Genetic, and Clinical Features. A Monocentric Retrospective Study in a Cohort of 784 Patients[J]. Cancers (Basel), 2021,13(24).

[6] 鐘民衎, 崔錫煒, 顧斌, 等. Ⅰ型神經纖維瘤病相關眼眶-眶周型叢狀神經纖維瘤的臨床治療進展[J]. 組織工程與重建外科, 2022,18(02):179-182.

[7] Kinori M, Hodgson N, Zeid J L. Ophthalmic manifestations in neurofibromatosis type 1[J]. Surv Ophthalmol, 2018,63(4):518-533.

本文審稿專家：謝基華教授

審批編碼：CN-157197 有效期：2026-4-20

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