編者按：兩個(gè)基因缺陷協(xié)同導(dǎo)致細(xì)胞死亡的“合成致死”現(xiàn)象，已經(jīng)成為癌癥治療的新興策略。在兩項(xiàng)發(fā)表于

Journal of Medicinal Chemistry

TNG462的設(shè)計(jì)源自對(duì)上一代分子的改造，論文指出，TNG462的效力、選擇性更強(qiáng)，分子的DMPK（吸收、分布、代謝、排泄）特性也得到改善。根據(jù)論文介紹，藥明康德為相關(guān)研究的化合物合成、多項(xiàng)體外分析提供了賦能支持。目前，TNG462治療MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的I/II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

1922年，哥倫比亞大學(xué)的生物學(xué)家Calvin Bridges博士在觀察果蠅時(shí)，注意到一個(gè)有趣的現(xiàn)象：兩個(gè)基因同時(shí)突變失活，會(huì)導(dǎo)致果蠅死亡；但是如果只含有其中一個(gè)基因缺陷，果蠅的生存卻不受影響。這種基因協(xié)同導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象，在此后被稱作合成致死（synthetic lethality）。

如今，合成致死已經(jīng)成為癌癥治療的新興熱門方向。2014年，首款PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）獲批上市，用于治療BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌，“合成致死”的概念終于走向了現(xiàn)實(shí)。

此后，又有多個(gè)基于合成致死機(jī)制的靶點(diǎn)問世，PRMT5就是其中的一支“潛力股”。

PRMT5的全稱是蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5。作為一種參與調(diào)控基因表達(dá)、RNA剪接、細(xì)胞周期等過程的甲基轉(zhuǎn)移酶，PRMT5在多種癌癥中過度表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長。而與PRMT5協(xié)同作用的“合成致死搭檔”，則是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）。

MTAP

在最新研究中，Tango Therapeutics的研究團(tuán)隊(duì)正是基于這一機(jī)制開展了藥物分子設(shè)計(jì)。這項(xiàng)研究的起點(diǎn)，是該團(tuán)隊(duì)在2024年報(bào)告的一種基于MTA協(xié)同機(jī)制的PRMT5抑制劑。為了進(jìn)一步提高這款PRMT5抑制劑的體內(nèi)療效，研究團(tuán)隊(duì)在該初始分子基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，試圖大幅提高活力效力、增加選擇性并且延長體內(nèi)半衰期。

研究團(tuán)隊(duì)首先觀測了初始分子與PRMT5結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)中，從中發(fā)現(xiàn)了3個(gè)可以重點(diǎn)優(yōu)化的區(qū)域。如下圖的A、B、C區(qū)域所示，分別是位于MTA結(jié)合位點(diǎn)附近的氨基吡啶、靠近哌啶環(huán)4號(hào)位的疏水小口袋，以及苯并噻唑環(huán)附近的極性殘基。

▲研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了3個(gè)可重點(diǎn)優(yōu)化的結(jié)構(gòu)區(qū)域（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，作者依次對(duì)3個(gè)區(qū)域進(jìn)行了大量優(yōu)化設(shè)計(jì)以及化合物篩選。最終，在C區(qū)域的一項(xiàng)優(yōu)化方案——使用N-甲基哌啶環(huán)進(jìn)行取代得到的化合物51，在所有化合物中表現(xiàn)出了最強(qiáng)的效力以及良好的穩(wěn)定性。而在化合物51基礎(chǔ)上微調(diào)得到的TNG462，其效力得到進(jìn)一步的提升，同時(shí)還具備高度選擇性和良好的穩(wěn)定性。

在體外實(shí)驗(yàn)中，TNG462的選擇性達(dá)到了初始分子的45倍。而在犬類和食蟹猴模型實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了TNG462的藥代動(dòng)力學(xué)特征，其表現(xiàn)出中等清除率和生物利用度，并且預(yù)測的人體半衰期超過24小時(shí)，支持每日一次給藥。在小細(xì)胞肺癌的異種移植模型中，TNG462表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，在不同給藥模式下的腫瘤生長抑制率達(dá)96%，超過60%的腫瘤消退。最后，研究團(tuán)隊(duì)介紹了TNG462的合成路線與工藝優(yōu)化。

基于上述優(yōu)勢，TNG462對(duì)于MTAP缺失的癌癥表現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力。目前，TNG462治療MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的I/II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。此外，根據(jù)Tango Therapeutics官網(wǎng)介紹，TNG462分別與RASi、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和SOC化療聯(lián)合使用，以及單獨(dú)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床前試驗(yàn)已經(jīng)完成，計(jì)劃于2025年進(jìn)行患者招聘。

值得一提的是，在不久前的另一篇

Journal of Medicinal Chemistry

參考資料：

[1] Cottrell et al., Discovery of TNG462: A Highly Potent and Selective MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor to Target Cancers with MTAP Deletion. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03067

[2] Cottrell et al., MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors: Mechanism Switching Through Structure-Based Design. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01998

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