乳腺癌[1]

摘要

本文力求完整介紹全世界，截止至本文發(fā)表時(shí)，主流乳腺癌藥物。主要為當(dāng)下全世界范圍標(biāo)準(zhǔn)治療，包括靶向治療，免疫治療和化療。資料來源則主要包括：FDA批準(zhǔn)(批文或者說明書)，NMPA批準(zhǔn)，EMA批準(zhǔn)，NCCN/ASCO/ESMO等指南所推薦藥物及有希望獲得批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)藥物。

前言

本文為2025年新版，也是本公眾號(hào)關(guān)于乳腺癌綜合治療方案的第三次更新。

主要依據(jù)：

1，F(xiàn)DA/NMPA批準(zhǔn)適應(yīng)癥和相關(guān)藥物說明書

FDA官網(wǎng)(OCE)[2]

NMPA官網(wǎng)藥物查詢平臺(tái)[3]

2，NCCN/ESMO/ASCO等臨床指南

NCCN指南2025.V4[4]

ESMO動(dòng)態(tài)指南[5]

3，重要的臨床試驗(yàn)更新(一般包括NEJM，LANCET，JAMA，JCO等頂刊研究)

NEJM官網(wǎng)[6]

正文

乳腺癌的發(fā)病數(shù)量

乳腺癌是受到公眾關(guān)注最多的一個(gè)癌種之一，其中原因自然是，其發(fā)病數(shù)量。

根據(jù)CA報(bào)道的數(shù)據(jù)[7]，2022年全球女性乳腺癌(男性也有乳腺癌，不過數(shù)量極少)新發(fā)病例為230.9萬，僅次于肺癌的248萬，從數(shù)量上成為"令人恐慌"的“次癌王”。

女性乳腺癌占據(jù)全球腫瘤發(fā)病數(shù)量的11.6%；死亡數(shù)量的6.9%

乳腺癌的生存率和預(yù)后

實(shí)際上，根據(jù)SEER(2014-2020)的腫瘤生存率數(shù)據(jù)，乳腺癌[8]總體5年相對(duì)生存率91.2%，局限期(Localized)99.6%，局部晚期(Regional)86.7%，轉(zhuǎn)移期(Distant)31.9%，未知分期(Unknown)69.7%。

單看這個(gè)數(shù)字可能沒概念，拿肺和支氣管癌[4]舉例吧(當(dāng)然，肺癌算是相對(duì)惡性的腫瘤)，5年相對(duì)生存率26.7%，局限期63.7%，局部晚期35.9%，轉(zhuǎn)移期8.9%。所以，從數(shù)字看，乳腺癌還是預(yù)后比較好的癌種。

從我們的日常認(rèn)知上看，乳腺癌因?yàn)槭巧眢w表層的腫瘤，相對(duì)容易發(fā)現(xiàn)(早期容易發(fā)現(xiàn)，而能夠早期發(fā)現(xiàn)的腫瘤都有希望獲得治愈)。從藥物數(shù)量和療效來看，數(shù)量較多，療效也較好。

我覺得無需恐慌

從我個(gè)人角度，對(duì)于腫瘤患者和家屬，我覺得更多需要冷靜和科學(xué)。腫瘤這么多年的發(fā)展史，雖然我們還沒有克服任何一個(gè)腫瘤，無論從預(yù)防還是從治療，但我們也從沒有對(duì)腫瘤屈服過。之前體檢的時(shí)候，聊到我的工作，體檢醫(yī)生隨口問了一句，從一個(gè)”專家“的角度，擔(dān)心腫瘤有用嗎？我毫不猶豫的說，沒有。所以，我們姑且將這件事看成命運(yùn)，且乳腺癌的預(yù)后還不錯(cuò)，沒理由恐慌和放棄。

遺傳性乳腺癌

遺傳性乳腺癌主要由BRCA1/2(BReastCAncer susceptibility gene 1/2, 乳腺癌易感基因1/2)的胚系突變所體現(xiàn)；除了卵巢癌，相對(duì)于其他癌種，突變率較高。BRCA1/2胚系突變的意義主要有遺傳提示和用藥兩方面的意義。這個(gè)問題實(shí)際上比較簡單，因?yàn)槟壳叭橄侔┑腂RCA1/2檢測應(yīng)該算是常識(shí)，只要確認(rèn)在檢測多基因panel(基因檢測產(chǎn)品類型)的時(shí)候包括BRCA1/2，且送檢樣本包括血液或口腔拭子作為對(duì)照，即可明確是否為胚系BRCA1/2突變。只是，BRCA1/2胚系突變不僅與乳腺癌相關(guān)，還和卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌等癌種相關(guān)，因此BRCA1/2胚系突變通常體現(xiàn)出家族聚集，提示相關(guān)家屬應(yīng)關(guān)注相關(guān)腫瘤發(fā)生。

*正文備注：

1，下述所有藥物，一般國內(nèi)批準(zhǔn)的，我都會(huì)把正式的中文名放在前面；而沒批準(zhǔn)但常用的中文名稱我會(huì)放在括號(hào)里面。

2，一般適應(yīng)癥指的都是FDA和NMPA兩者均批準(zhǔn)了；只有單監(jiān)管批準(zhǔn)的，我會(huì)寫上FDA或NMPA。

3，本文的適應(yīng)癥僅包括乳腺癌適應(yīng)癥，部分藥物有其他癌種適應(yīng)癥，不包括在本文討論中。

4，藥物名稱加粗加紅均表達(dá)我個(gè)人對(duì)該藥物的看法。

常用縮寫

1，HER2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，表皮生長因素受體2，又叫EGFR2)

2，TKI(Tyrosine kinase inhibitor，酪氨酸激酶抑制劑)

3，ADC(Antibody Drug Conjugates，抗體偶聯(lián)藥物)

4，HR+: 激素受體陽性，包括雌激素受體(ER, Estrogen Receptor)和孕激素受體(PR, progesterone receptor)

靶向治療

HER2靶向治療

1，曲妥珠單抗(Trastuzumab)/赫賽汀(Herceptin)

適應(yīng)癥：①早期乳腺癌(EBC)：HER2過表達(dá)的淋巴結(jié)陽性或陰性(ER/PR-或具有一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)特征)乳腺癌的輔助治療：聯(lián)合多柔比星、環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉醇或多西他賽；聯(lián)合多西他賽和卡鉑；蒽環(huán)類藥物的多模式治療后單藥治療;

②轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)：聯(lián)合紫杉醇一線治療HER2陽性MBC; 單藥二線或后線治療化療經(jīng)治MBC

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：曲妥珠單抗是最經(jīng)典的乳腺癌靶向藥物，于上個(gè)世紀(jì)(1998年)就獲得FDA的批準(zhǔn)，歷經(jīng)27年，目前依然是HER2陽性乳腺癌患者的主要治療方案之一，其商品名赫賽汀，在乳腺癌患者中可能更為有名。

下面從曲妥珠單抗的說明書出發(fā)，談?wù)勗撍幬铩?/p>

赫賽汀NMPA說明書[10]

赫賽汀FDA說明書[11]

從上述說明書看，結(jié)合下述的帕妥珠單抗，感覺是缺了點(diǎn)啥——正是缺少了目前轉(zhuǎn)移期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療，雙妥治療(曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗)，這一適應(yīng)癥。

HER2陽性乳腺癌NCCN指南治療方案[4]

根據(jù)NCCN指南[4](對(duì)比我上一個(gè)版本的乳腺癌文章，會(huì)發(fā)現(xiàn)實(shí)際上兩年來HER2靶向治療這一塊幾乎沒有變化，但也到了改變的時(shí)候了，下文將詳細(xì)闡述)，雙妥聯(lián)合化療目前依然是HER2陽性不可切除乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

同時(shí)，此處有一個(gè)細(xì)節(jié)，即多西他賽這一化療比紫杉醇化療多了一個(gè)prefered，提示多西他賽是更為優(yōu)先的選擇，也提示，即使同類型的化療藥物(比如紫杉類的紫杉醇，多西他賽和白蛋白紫杉醇)，也有區(qū)別。

從曲妥珠單抗的輔助治療適應(yīng)癥角度，NCCN指南提示(上圖)：HER2靶向治療在pT1a-bN0的HER2陽性乳腺癌患者中的獲益尚不明確，該人群未在隨機(jī)試驗(yàn)中研究過。對(duì)此類患者使用曲妥珠單抗治療時(shí)，需權(quán)衡已知的毒性風(fēng)險(xiǎn)。

曲妥珠單抗需強(qiáng)調(diào)商品名赫賽汀，因?yàn)樵撍幬锬壳皩＠呀?jīng)到期(2014年歐盟專利到期；2019年美國專利到期；基礎(chǔ)專利沒有進(jìn)入中國)，有各種生物類似藥(生物藥一般不能說仿制藥，只是生物類似藥)已經(jīng)獲得批準(zhǔn)。一般也認(rèn)為，獲得批準(zhǔn)的生物類似藥可以替代原研藥物(至于是否真的能完全替代就很難說；在可及性和價(jià)格差距不大的情況下，我個(gè)人可能更傾向于赫賽汀)。即使如此，赫賽汀依然受到最大的認(rèn)可，從銷量可以看出來：2019年銷售額62.64億美元；2020，39.78億美元；2021，29.1億美元；2022，22.45億美元；2023年，18.17億美元/國內(nèi)：40.7億；2024年的銷售額沒確認(rèn)，但應(yīng)該還是高于10億美元(從上述銷量來看，以用腳投票來看，原研藥恐怕還不那么容易被替代)。如果以產(chǎn)業(yè)界10億美元為下限定義藥物銷售的“重磅炸彈”，可以說，即使面臨生物類似藥的沖擊，這幾年，赫賽汀依然是無爭議的重磅炸彈。從銷售下滑的趨勢，未來二三年，也能維持10億美元的下限。這就很恐怖了，這可是一款獲批了27年的藥物——當(dāng)你靜下心來做正確的事情，市場會(huì)給你回報(bào)的。

可以說，赫賽汀至今依然是HER2陽性乳腺癌治療的基礎(chǔ)方案，即使將來被ADC取代；畢竟，沒有曲妥珠單抗就不會(huì)有后來的ADC。

在此，我向生物醫(yī)藥的開創(chuàng)者基因泰克表達(dá)我最大的尊重。

2，曲妥珠單抗(皮下注射)(Trastuzumab and hyaluronidase-oysk)/HERCEPTIN HYLECTA

適應(yīng)癥：①EBC: HER2過表達(dá)淋巴結(jié)陽性或陰性(ER/PR陰性或具有一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)特征)乳腺癌的輔助治療: 聯(lián)合多柔比星、環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉醇或多西他賽; 聯(lián)合多西他賽和卡鉑； 蒽環(huán)類藥物的多模式治療后單藥治療;

②MBC: 聯(lián)合紫杉醇一線治療HER2陽性MBC; 單藥二線或后線治療化療經(jīng)治MBC

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：目前，皮下制劑成為藥企新的盈利增長點(diǎn)，大多數(shù)有靜脈注射類藥物適應(yīng)癥的藥企都在往這個(gè)方向努力。

研發(fā)相對(duì)容易，臨床試驗(yàn)一般只需要跟靜脈制劑做非劣就行。

很顯然，一樣的藥物，一般都是非劣的。

然后，收益很大：延長藥品專利期(繼續(xù)掙錢)。可參考：

皮下制劑相關(guān)的文章，寫過幾篇，雖是不同的癌種，但具有一定的參考意義。

3，帕妥珠單抗(Pertuzumab)/帕捷特(Perjeta)

適應(yīng)癥：①M(fèi)BC: 聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療既往未接受過抗HER2治療(一線治療)或轉(zhuǎn)移性疾病化療的HER2陽性MBC;

②EBC: 聯(lián)合曲妥珠單抗和化療新輔助治療HER2陽性局部晚期、炎性或EBC（腫瘤直徑>2cm或淋巴結(jié)陽性），作為早期乳腺癌完整治療方案的一部分；聯(lián)合曲妥珠單抗和化療輔助治療具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HER2陽性早期乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：帕妥珠單抗沒有單藥方案，均是與曲妥珠單抗的聯(lián)合治療方案。

可以簡單說下兩個(gè)抗體為什么可以聯(lián)合使用：曲妥珠單抗是直接誘導(dǎo)殺傷，而帕妥珠單抗是抑制細(xì)胞表面HER2蛋白形成同源或者異源二聚體。兩個(gè)抗體作用的表位不同，攻擊癌細(xì)胞的機(jī)理不同，所以能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

(這是原理和實(shí)踐結(jié)合非常好的一個(gè)典型案例)

從帕妥珠單抗的適應(yīng)癥可以看到，其聯(lián)合曲妥珠單抗的適應(yīng)癥在曲妥珠單抗的說明書中沒有體現(xiàn)，有點(diǎn)奇怪。

NCCN指南提示：在APHINITY研究長達(dá)8.4年(這已經(jīng)算是很長期了)的隨訪中，確認(rèn)了雙妥聯(lián)合化療可用于預(yù)防EBC的復(fù)發(fā)。

因?yàn)榕镣字閱慰沟膶＠麜何吹狡冢?020年的銷售額已經(jīng)超過曲妥珠單抗，2022-2024年的銷售額均在40億美元左右，目測還將維持很多年(我為什么會(huì)去強(qiáng)調(diào)銷售額，因?yàn)檫@是用腳投票的結(jié)果；正如我們不要去觀察別人說什么，觀察別人做什么更能反映真相)。

4， 帕妥珠曲妥珠單抗( pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidase-zzxf)/ Phesgo( 赫雙妥)[皮下制劑]

適應(yīng)癥：EBC(早期乳腺癌)：①新輔助治療：與化療聯(lián)合用于成人HER2陽性局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（腫瘤直徑>2厘米或淋巴結(jié)陽性），作為早期乳腺癌完整治療方案的一部分；②輔助治療：與化療聯(lián)合用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的成人HER2陽性早期乳腺癌患者；

MBC(轉(zhuǎn)移性乳腺癌)：聯(lián)合多西他賽用于既往未接受過抗HER2治療或轉(zhuǎn)移性疾病化療的成人HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)： Phesgo是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的復(fù)方皮下制劑。皮下制劑的問題，上文已說。兩藥聯(lián)合的復(fù)方制劑，還是挺方便的。2024年銷售額也達(dá)到19.82億美元，可說是成功的藥物了。

NCCN指南提示，帕妥珠曲妥珠單抗皮下制劑可作為雙妥的替代，但劑量和用法可能不同。這也是藥物研發(fā)的目的。

5，拉帕替尼(Lapatinib)/泰立沙(Tykerb)

適應(yīng)癥：①聯(lián)合卡佩他濱后線治療HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌；②聯(lián)合來曲唑后線治療HR+，HER2+絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移期乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：這個(gè)藥物是由葛蘭素史克(GSK)原研，諾華2015年左右跟GSK業(yè)務(wù)大互換，得來該藥物的所有權(quán)。于中國患者來說，2019年的醫(yī)保談判失敗，從2020年1月1日，不再支持醫(yī)保了。該藥物與上述的兩個(gè)HER2單抗不同，屬于TKI類小分子藥物，而TKI藥物與單抗不同的則是，該類藥物是進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶域發(fā)揮抑制信號(hào)通路的作用。

6，恩美曲妥珠單抗(Ado-trastuzumab emtansine；T-DM1)/赫賽萊(Kadcyla)

適應(yīng)癥：①M(fèi)BC: 單藥用于治療既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療（單獨(dú)或聯(lián)合使用）的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者：曾接受過轉(zhuǎn)移性疾病治療；或在完成輔助治療期間或結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)；②EBC： 單藥用于接受過含紫杉類和曲妥珠單抗的新輔助治療后仍有殘留浸潤性病變的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：當(dāng)下十分火熱的ADC類藥物中，很早獲批的一款，是第二代ADC，不可切割連接子的典型藥物。ADC類藥物即是”生物導(dǎo)彈“夢想的最佳詮釋，利用抗原抗體原理，讓ADC藥物的抗體部分將藥物帶到癌細(xì)胞表面，讓化療藥物發(fā)揮作用。

很可惜，雖然頂著首個(gè)實(shí)體瘤ADC的名號(hào)，但長江后浪推前浪，在如今的ADC時(shí)代，似乎已經(jīng)落伍了。當(dāng)然，從目前的銷量看還行，2024年 22.75億美元。

7，德曲妥珠單抗(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki；DS-8201)/優(yōu)赫得(Enhertu)

適應(yīng)癥：①M(fèi)BC：用于治療既往接受過抗HER2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性（IHC 3+或ISH陽性）乳腺癌成人患者，且：在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過治療；或在新輔助或輔助治療階段接受過治療，并在治療期間或完成治療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā); ②HER2低表達(dá)及HER2極低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌；適用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者：HR陽性、HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH陰性）或HER2極低表達(dá)（免疫組化0但存在膜染色）的患者，且在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過一種或多種內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展；HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH陰性）的患者，且在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過化療或在輔助化療期間或完成后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：毫無疑問，德曲妥珠單抗就是目前最好的ADC藥物，即使在ADC藥物研發(fā)狂潮的當(dāng)下，也是。

實(shí)際上，與談?wù)撨@款藥物相比，我更希望談?wù)劦谝蝗策@家藥企。現(xiàn)代社會(huì)，既不崇尚艱苦努力，也不需要不加選擇埋頭苦干，但如果你覺得一件事有意義，就去堅(jiān)持做好，我覺得這很重要。

德曲妥珠單抗是第三代ADC藥物的典范，也是目前HER2陽性藥物很難逾越的鴻溝，但在DESTINY-Breast01研究橫空出世之前，包括恩美曲妥珠單抗并沒有帶來太大的浪花。我認(rèn)為這跟第一三共這家藥企選擇做正確的事情是有關(guān)系的，在仔細(xì)打磨整個(gè)ADC平臺(tái)的基礎(chǔ)之下，才有現(xiàn)在的成功，畢竟，以DS-8201為基礎(chǔ)，第一三共實(shí)際上還有好幾個(gè)即將成功的ADC藥物(U3-1402, DS-1062和DS-7300)，證明DS-8201的成功絕非偶然。

德曲妥珠單抗的成功(FDA批準(zhǔn))始于DESTINY-Breast01研究(三線及后線治療)。 之前寫過一篇ADC的文章，可以簡單參考下。我認(rèn)為在這里，需要強(qiáng)調(diào)的是德曲妥珠單抗的副作用，藥源性間質(zhì)性肺炎(DILD)，這在實(shí)際的臨床上是比較棘手的問題，需要特別關(guān)注。因?yàn)樵撍幬?023年2月才獲得NMPA批準(zhǔn)，因此關(guān)于該藥物實(shí)際臨床中DILD的發(fā)生率和處理問題，目前尚無更多數(shù)據(jù)，我也期待未來真實(shí)世界的研究(當(dāng)然，隨著德曲妥珠單抗等ADC在國內(nèi)的廣泛運(yùn)用，其副作用的處理也漸漸熟悉至不再是很大的問題)。

從目前的適應(yīng)癥角度，除了一線，德曲妥珠單抗在乳腺癌中的布局還是很完善的。未來即使無法獲得一線適應(yīng)癥，在乳腺癌中的地位應(yīng)該還是很穩(wěn)固的。

目前在國內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，雖然不能保證所有患者都能用得起，至少解決了一部分患者用藥的問題，挺好。

目前德曲妥珠單抗在一線乳腺癌1b/2期研究DESTINY-Breast07的初步結(jié)果，如下[12]：

無論是單藥還是聯(lián)合帕妥珠單抗，早期療效都還不錯(cuò)。

2025年4月21日，阿斯利康宣布德曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗在一線乳腺癌的III期研究 DESTINY-Breast09(與上述HER2陽性一線標(biāo)準(zhǔn)治療雙妥聯(lián)合化療頭對(duì)頭)的中期分析中，獲得主要終點(diǎn)PFS陽性結(jié)果[13]。

DESTINY-Breast09獲得PFS陽性結(jié)果

這也算是萬眾期待的結(jié)果，德曲妥珠單抗一路從后線治療到二線治療，再到一線治療。 當(dāng)然， DESTINY-Breast09還有一個(gè)值得期待的結(jié)果是德曲妥珠單抗單藥與標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)比數(shù)據(jù)。

保持了多年的乳腺癌HER2陽性一線治療格局，要變天了。

可參考下述德曲妥珠單抗相關(guān)文章：

8，Tucatinib(圖卡替尼)/Tukysa
適應(yīng)癥：與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用，用于治療手術(shù)無法切除或轉(zhuǎn)移性經(jīng)治晚期HER2陽性乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：與上述拉帕替尼一樣，該藥物屬于小分子TKI類藥物。該藥物的亮點(diǎn)在于對(duì)于重度治療(前線多藥物治療)后的腦轉(zhuǎn)移患者療效：一年P(guān)FS率為24.9%(試驗(yàn)組) vs 0%(對(duì)照組)[14]。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者的療效應(yīng)該部分歸功于其為小分子，入顱腦能力較強(qiáng)。在HER2陽性藥物內(nèi)卷的當(dāng)下，針對(duì)某一類患者，還登頂NEJM，我認(rèn)為這也是藥物研發(fā)的頂尖思路之一。

9，吡咯替尼(Pyrotinib)/艾瑞妮

適應(yīng)癥：①復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(化療后二線治療);②聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽，適用于治療HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療; ③與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，用于治療HER2陽性、晚期階段未接受過抗HER2治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：至少在國內(nèi)，因?yàn)獒t(yī)保和同類藥物的關(guān)系，已經(jīng)基本取代拉帕替尼。至于是否合理，就很難說。

10，奈拉替尼(Neratinib)/賀儷安(Nerlynx)

適應(yīng)癥：①早期乳腺癌的強(qiáng)化輔助治療;②晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌(二線或多線治療)③NCCN指南適應(yīng)癥：奈拉替尼±氟維司群和奈拉替尼+曲妥珠單抗/氟維司群用于ER±/HER2-，HER2激活突變?nèi)橄侔?/p>

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：尚在醫(yī)保有效期內(nèi)的TKI類藥物，其強(qiáng)化輔助治療適應(yīng)癥還是值得一提的。

NCCN指南提示：對(duì)于HR陽性、HER2陽性且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，在含曲妥珠單抗的輔助治療后，可考慮延長使用奈拉替尼作為輔助治療。在既往接受過帕妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗治療的患者中，延長奈拉替尼治療的獲益或毒性尚不明確。

11，伊尼妥單抗(Inetetamab)/賽普汀

適應(yīng)癥：HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

12，馬吉妥昔單抗(Margetuximab-cmkb)/麥甘樂(Margenza)

適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者三線及以上治療
適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：之前就是存在感不算強(qiáng)的一款HER2單抗類藥物。現(xiàn)在則是，作為國內(nèi)權(quán)限擁有者的再鼎一直沒有啟動(dòng)商業(yè)化，最后直接終止了與MacroGenics關(guān)于馬吉妥昔單抗合作，協(xié)議已于2024年5月14日生效。

不過，該藥物是作為四線及更后線治療用的，對(duì)于國內(nèi)患者，即使用不到也大概率不用遺憾，可能就是不需要而已。

13，GLSI-100(GP2+GM-CSF)[暫未獲得批準(zhǔn)，大概率也不會(huì)獲得批準(zhǔn)]

臨床試驗(yàn)藥物：GLSI-100目前在FLAMINGO-01(NCT05232916)III期研究中接受評(píng)估，旨在確認(rèn)這款腫瘤疫苗是否有效。

點(diǎn)評(píng)：GLSI-100由GP2(一種HER2/neu肽)和GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)組成。我個(gè)人對(duì)腫瘤疫苗的前景極為看好，這款乳腺癌的腫瘤疫苗在2020 SABCS震驚了全世界，其5年DFS達(dá)到驚人的100%[15]。

但好幾年過去了，臨床試驗(yàn)一波三折，實(shí)際上成功的概率也變小了，我也感覺有點(diǎn)遺憾。

目前，對(duì)于實(shí)體瘤的創(chuàng)新療法，我看好實(shí)體瘤CART和腫瘤疫苗。但目前獲批的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T療效一般，應(yīng)用范圍有限。

在CART和疫苗中，我又更看好疫苗，因?yàn)閺默F(xiàn)在公布的資料中，疫苗的成本較低，有較大可能可以推廣至國內(nèi)的大部分地區(qū)(即意味著可以惠及更多國內(nèi)患者)。

可參考：

雖然是不同癌種，但胰腺癌等癌種若在疫苗中獲得進(jìn)展，則可能乳腺癌也會(huì)更進(jìn)一步。

HER2陽性乳腺癌靶向治療簡單總結(jié)

在上個(gè)版本的總結(jié)中(2023年10月17日)，我預(yù)測HER2陽性乳腺癌的治療格局目測至少未來五年不會(huì)有大的變化，事實(shí)證明，除了德曲妥珠單抗有可能在未來兩年一線獲得適應(yīng)癥，基本毫無變化。

從上述內(nèi)容看，藥物較多，療效也較好。一線療效較好，后線也有的選擇。只是很可惜，在很多癌種中摧城拔寨的免疫治療在HER2陽性乳腺癌中暫無獲批適應(yīng)癥，可能跟腫瘤本身的特征有關(guān)；也可能跟相關(guān)藥物療效太好，導(dǎo)致新機(jī)制的藥物暫時(shí)不敢挑戰(zhàn)有關(guān)，我希望是后者。

PARP抑制劑

14，他拉唑帕利(Talazoparib)/泰澤納(Talzenna)

適應(yīng)癥：BRCA致病或疑似致病胚系突變, HER2陰性局晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌

NCCN指南適應(yīng)癥：PALB2胚系突變晚期乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：乳腺癌的PARP抑制劑需要滿足的前提是HER2陰性。為什么要重點(diǎn)說這個(gè)“HER2陰性”，這可不是HER2陰性不能用，而是沒必要。

NCCN指南關(guān)于BRCA胚系突變PARP抑制劑的應(yīng)用說明

NCCN指南提示，對(duì)于BRCA突變的HER2陽性患者，PARP抑制劑可以選擇，但證據(jù)等級(jí)降低至2A。因?yàn)閺睦碚撋险f，HER2和BRCA狀態(tài)就沒有沖突，且藥物之間沒有相互作用，不存在HER2陽性就不能用的可能。雖然FDA的批準(zhǔn)證據(jù)等級(jí)最高，但如果對(duì)每個(gè)患者的用藥都遵循適應(yīng)癥，那么大概率很多患者是無法用藥的。當(dāng)然NCCN指南還是尊重了FDA，降低了用藥證據(jù)等級(jí)。

15，奧拉帕利(Olaparib)/利普卓(Lynparza)

適應(yīng)癥：胚系BRCA突變HER2陰性轉(zhuǎn)移性BC二線治療

NCCN指南適應(yīng)癥：PALB2胚系突變和BRCA1/2體細(xì)胞突變晚期乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：這款藥物在卵巢癌中可是大放異彩，但在乳腺癌中，地位明顯降低。BRCA胚系突變?cè)谌橄侔┲刑崾具z傳性腫瘤的作用還是大于治療性腫瘤生物標(biāo)志物的作用。因?yàn)榧词够颊邽镠ER2陰性，也依然有其他類型的藥物(包括芳香化酶抑制劑，CDK4/6抑制劑等)可作為前線治療方案選擇。不過，保底藥物依然多多益善。

PIK3CA抑制劑(PI3K/AKT/mTOR通路)

16，Alpelisib(阿培利司)/Piqray

適應(yīng)癥：聯(lián)合氟維司群二線治療經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+,HER2-,PIK3CA+晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：我覺得這款藥物算是真正需要NGS檢測的藥物，HER2除了NGS可以檢測，很多醫(yī)院都有匹配HER2 IHC和FISH平臺(tái)，可以直接檢測。該基因在很多腫瘤中都有比較重要的地位，占據(jù)PI3K/mTOR通路的C位。

從上述NCCN指南角度，與FDA批準(zhǔn)一致，需要滿足HR陽性，HER2陰性。這點(diǎn)與BRCA突變不同。

僅從信號(hào)通路角度去判斷藥物療效已經(jīng)在很多癌種中被證明不可行(比如非小細(xì)胞肺癌中，NCCN指南之前認(rèn)為KRAS作為EGFR下游強(qiáng)致癌基因突變可能會(huì)影響EGFR-TKI的療效)。況且PIK3CA通路抑制劑，包括Idelalisib，度維利塞，可泮利塞和Umbralisib均因?yàn)榀熜Щ蛘吒弊饔玫仍颍怀蜂N或者終止上市某些適應(yīng)癥或直接撤市，側(cè)面證明這個(gè)通路抑制劑可能并沒有發(fā)揮我們預(yù)想的作用。

17，伊那利塞(Inavolisib)/伊赫萊(Itovebi)

適應(yīng)癥： 聯(lián)合哌柏西利和氟維司群用于內(nèi)分泌治療耐藥，PIK3CA突變，HR陽性，HER2陰性的晚期乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：目前， 伊那利塞可被認(rèn)為是同類最佳的PIK3CA藥物。

可參考：

伊那利塞相比于阿培利司可說后發(fā)先至，有其珠玉在前，估計(jì)，中國不需要阿培利司了。

18，RLY-2608[暫未獲得批準(zhǔn)，有可能會(huì)獲得批準(zhǔn)]

臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥： PIK3CA突變，HR陽性，HER2陰性的晚期乳腺癌后線治療

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：根據(jù) Relay Therapeutics在2024年12月公布的最新數(shù)據(jù)[16]，該藥物聯(lián)合氟維司群在二線治療中獲得11.4個(gè)月的PFS。

該藥物從目前的數(shù)據(jù)看，有可能成為同類最佳。

19，依維莫司(Everolimus)/飛尼妥(Afinitor)

適應(yīng)癥：HR+,HER2-乳腺癌二線治療。

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：依維莫司在腎細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中應(yīng)用較廣，在乳腺癌中存在感較弱。

AKT抑制劑

20，卡匹色替(Capivasertib; AZD5363)/荃科得(Truqap)

適應(yīng)癥：聯(lián)合氟維司群用于攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN突變，且經(jīng)過至少一線以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的治療方案，或在12個(gè)月的輔助治療復(fù)發(fā)的HR+,HER2-的乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：該藥物在我上個(gè)版本的總結(jié)中已經(jīng)出現(xiàn)，為我預(yù)測的下一個(gè)獲得批準(zhǔn)的乳腺癌新機(jī)制藥物。

該藥物為很多突變的乳腺癌患者提供了一些希望，但也僅此而已。

可參考：

NMPA已批準(zhǔn)該藥物

我對(duì)該類藥物前景的簡單觀點(diǎn)

CDK4/6抑制劑

21，哌柏西利(Palbociclib)/愛博新(Ibrance)

適應(yīng)癥：

1,HR+,HER2-聯(lián)合一種芳香化酶抑制劑( AI)一線治療晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌或聯(lián)合氟維司群治療經(jīng)內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的乳腺癌;

2,與AI聯(lián)用以治療HR+、HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，無論患者是否已停經(jīng)

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：因?yàn)槭荂DK4/6抑制劑的FIC(同類首個(gè))藥物，且最早進(jìn)入中國/醫(yī)保，受到最多的關(guān)注和使用。2019-2022均維持50億美元左右的銷售額，然后才開始逐步降低，2023年47.53億美元，2024年43.67億美元，證明首先競爭對(duì)手的存在影響了銷量增長，但也維持了先發(fā)優(yōu)勢。

22，瑞波西利(Ribociclib)/凱麗隆(Kisqali)

適應(yīng)癥：

1,HR+,HER2-聯(lián)合一種 AI一線治療晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌或聯(lián)合氟維司群一線或后線治療經(jīng)內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的乳腺癌;

2,聯(lián)合一種 AI和瑞波西利和來曲唑(復(fù)合制劑)輔助治療HR+,HER2-,淋巴結(jié)陽性，高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的II-III期乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：近年銷售額也是逐步攀升，2022年銷售額12.31億美元，2023年20.8億美元，2024年已經(jīng)到了30.33億美元。

23，阿貝西利(Abemaciclib)/唯擇(Verzenio)

FDA/NMPA適應(yīng)癥：

1, HR+, HER2-聯(lián)合一種 AI一線治療晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌或聯(lián)合氟維司群治療經(jīng)內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的乳腺癌或單藥后線治療經(jīng)內(nèi)分泌治療和前線化療治療進(jìn)展的乳腺癌;

2, 聯(lián)合內(nèi)分泌治療(他莫昔芬或一種 AI)輔助治療HR+, HER2-, 淋巴結(jié)陽性，早期，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌

NCCN指南適應(yīng)癥：

聯(lián)合氟維司群和曲妥珠單抗用于HR+，HER2+乳腺癌四線及后線治療

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：2023年3月3日，F(xiàn)DA在擴(kuò)大阿貝西利的適應(yīng)癥的時(shí)候取消了患者的Ki-67評(píng)分要求[17]。同時(shí)，批文中定義了高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

什么是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

值得一提的是，阿貝西利的NCCN指南適應(yīng)癥，是HER2靶向治療近兩年為數(shù)不多的變化。實(shí)際上，包括CDK4/6抑制劑、PIK3CA抑制劑，在批準(zhǔn)適應(yīng)癥上，都沒說可用于HER2陽性，但這似乎與常理不符合。我的解釋是，HER2陽性藥物太多，證據(jù)較多，因此沒必要選擇其它類型的藥物。

因?yàn)樵缙谶m應(yīng)癥的存在，2024年，阿貝西利已經(jīng)完成對(duì)于哌柏西利銷售額的超越，成為名副其實(shí)的同類最佳。

CDK4/6抑制劑的簡單總結(jié)

雖然哌柏西利是FIC，也占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢，但根據(jù)FIC大概率不是BIC(同類最佳)的原則，阿貝西利有成為BIC的潛力(從銷售額和趨勢來看，已經(jīng)是)。

上述三款CDK4/6是當(dāng)下全球的主流藥物，在國內(nèi)也都有批準(zhǔn)，似乎可以選出一個(gè)最好的。但是，很多藥物之間本身就沒有高下之分。

我個(gè)人認(rèn)為，或可選擇最方便的，最便宜的(但估計(jì)也沒多少差別)；在都可以選的情況下，選阿貝西利；否則，三者取其一都可以。

24，達(dá)爾西利/艾瑞康

NMPA適應(yīng)癥：HR+,HER2-乳腺癌：聯(lián)合AI一線治療或單藥后線治療經(jīng)內(nèi)分泌治療

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：一般而言，我們選擇一種藥物，要考慮療效，可及性和價(jià)格。療效或者價(jià)格至少應(yīng)該有一個(gè)有優(yōu)勢。

選擇性雌激素受體降解劑(SERD)

25，氟維司群(Fulvestrant)/芙仕得(Faslodex)

適應(yīng)癥：

單藥：HR+,HER2-,絕經(jīng)后女性的乳腺癌一線治療；或，HR+,內(nèi)分泌治療經(jīng)治的絕經(jīng)后女性乳腺癌；

聯(lián)合治療：HR+,HER2-,絕經(jīng)后女性晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌，聯(lián)合瑞波西利作為初始內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療耐藥后; HR+,HER2-,女性晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌，聯(lián)合哌柏西利或阿貝西利內(nèi)分泌治療疾病進(jìn)展后

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：氟維司群已經(jīng)是一款老藥了，F(xiàn)DA于2002年批準(zhǔn)，NMPA于2010年批準(zhǔn)，但依然在乳腺癌治療中占據(jù)重要地位。從適應(yīng)癥看，即可單藥治療，也可聯(lián)合CDK4/6抑制劑，不過與其說是氟維司群聯(lián)合，倒不如說是三款CDK4/6和氟維司群的聯(lián)合。

談到聯(lián)合治療，實(shí)際上，少有聯(lián)合方案真正能做到1+1＞2的，因?yàn)檎嬲龔臋C(jī)理上能做到互補(bǔ)的抗癌方案極少，能做到1+1＞1有時(shí)候已經(jīng)很不錯(cuò)了。

可參考：

我們不應(yīng)該對(duì)聯(lián)合治療抱有太多幻想，但可以從聯(lián)合治療的結(jié)果中獲得一些思考。

26，Elacestrant/Orserdu

適應(yīng)癥：既往接受過至少一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經(jīng)后女性或成年男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：①與氟維司群同屬SERD，但該藥物屬于口服藥，在用藥便利性上比氟維司群更佳。但是，相隔的時(shí)間也太長了，兩款同靶點(diǎn)藥物過了21年才獲得批準(zhǔn)。②兩款藥物適應(yīng)癥不太相同，Elacestrant的條件是ER陽性，氟維司群是HR陽性。③Elacestrant需要滿足ESR1基因突變陽性，氟維司群不需要。④ ESR1突變導(dǎo)致不依賴雌激素的ER激活，對(duì)AI產(chǎn)生耐藥。

SERD產(chǎn)品在2022年遭遇了兩個(gè)藥物的失敗，一個(gè)是賽諾菲的Amcenestrant(SAR439859)，一個(gè)是禮來的Giredestrant(GDC-9545)。這兩個(gè)來自頂部藥企的失敗曾讓無數(shù)人懷疑SERD藥物的前景，Elacestrant的獲批又讓人燃起希望。估計(jì)下一個(gè)獲批的SERD將是阿斯利康的Camizestrant(AZD9833)。不過，同類藥物的失敗將引起人們對(duì)于其他藥物的質(zhì)疑，這無可厚非；或者說，完全正確，本該如此。

PROTAC(蛋白水解靶向嵌合體，Proteolysis-Targeting Chimeras)

27，Vepdegestrant(ARV-471/PF-07850327)[暫未獲批，大概率獲批]

臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥：二線或后線治療ER+/HER2-乳腺癌

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)： PROTAC藥物是被看好的腫瘤藥物的未來(不僅僅是乳腺癌)，但首個(gè)III期臨床的成功讓人有點(diǎn)失望。

可參考：

不過，根據(jù)FIC大概率不是BIC的原則，我們有理由相信未來降解劑類抗腫瘤藥物[包括調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體（RIPTAC）、抗體偶聯(lián)蛋白降解藥物（degrader-antibody conjugates, DACs）和分子膠降解劑（molecular glue degrader，MGD）等等]會(huì)有更好的藥物出現(xiàn)。

在后線沒有更好治療方案存在的前提之下，對(duì)于該類藥物的臨床試驗(yàn)入組，我個(gè)人傾向可以選擇一些比較靠譜藥物的至少II期臨床。

TROP2(ADC)

28，戈沙妥珠單抗(Sacituzumab govitecan-hziy)/拓達(dá)維(Trodelvy)

適應(yīng)癥：

①經(jīng)治mTNBC(至少經(jīng)過兩線及以上治療方案)

②轉(zhuǎn)移性HR+,HER2-乳腺癌(曾接受過內(nèi)分泌療法與額外至少2線系統(tǒng)性治療)

獲得陽性結(jié)果的潛在適應(yīng)癥：戈沙妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于PD-L1陽性一線TNBC

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：戈沙妥珠單抗是TNBC為數(shù)不多的治療方案之一，可說是給TNBC打開了一個(gè)窗子，我認(rèn)為也是一種思路的改變。雖然針對(duì)HR和HER2的治療方案療效很好，但是既然沒有，就去找找TNBC的特異性靶點(diǎn)。

根據(jù)NCCN指南和目前的臨床試驗(yàn)進(jìn)展，在TNBC適應(yīng)癥中，戈沙妥珠單抗不僅面對(duì)免疫治療和PARP抑制劑的競爭，還面對(duì)同為ADC藥物德曲妥珠單抗的競爭，其原因就在于其HER2低表達(dá)適應(yīng)癥。目前HER2的陰陽性判定還是根據(jù)IHC和FISH作為金標(biāo)準(zhǔn)去確定的，但是傳統(tǒng)意義上的IHC 2+同時(shí)FISH陰性和IHC 1+都屬于HER2陰性，此時(shí)如果HR也是陰性，應(yīng)該歸于TNBC的治療中去，但是DB04研究直接將其歸于HER2低表達(dá)，而且德曲妥珠單抗還有效。這可不僅僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有效，因?yàn)榈虑字閱慰咕哂袕?qiáng)的旁觀者效應(yīng)，這在一定程度上為低表達(dá)HER2為什么能對(duì)德曲妥珠單抗敏感做了解釋。

此外，戈沙妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于PD-L1陽性TNBC也可用：

2025年4月21日，吉利德宣布，III期臨床試驗(yàn)ASCENT-04/KEYNOTE-D19，在一線治療PD-L1陽性TNBC獲得主要終點(diǎn)PFS陽性結(jié)果[22]。

這個(gè)陽性結(jié)果，將大概率獲得FDA批準(zhǔn)，意味著未來戈沙妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗將是可選方案。

29， 蘆康沙妥珠單抗( Sacituzumab tirumotecan; sac-TMT/SKB264/MK-2870)/ 佳泰萊

適應(yīng)癥： 既往至少接受過2種系統(tǒng)治療(其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段)的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)成人患者

30，Datopotamab deruxtecan-dlnk(德達(dá)博妥單抗)/Datroway(達(dá)卓優(yōu))

適應(yīng)癥： 治療HR陽性、HER2陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）且接受過化療，無法切除或復(fù)發(fā)的乳腺癌成年患者

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：目前，三大TROP2 ADC齊聚乳腺癌，可參考：

上述文章簡單探討了該類型藥物。

我認(rèn)為，在乳腺癌中， TROP2 ADC恐怕僅僅只能作為補(bǔ)充，無法擔(dān)任主力。

HDAC抑制劑

31， 西達(dá)本胺( Chidamide)/ 愛譜沙( Epidaza)

NMPA適應(yīng)癥： HR+、HER2-、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

32，恩替司他( Entinostat)/ 景助達(dá)

NMPA適應(yīng)癥： 聯(lián)合AI用于治療HR陽性、HER-2陰性，經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

免疫治療

先來談?wù)凾NBC：三陰性乳癌(Triple-Negative Breast Cancer，TNBC)，即ER，PR和HER2均為陰性的一種乳腺癌亞類。TNBC占所有乳腺癌的12%-20%，相對(duì)于其它類型的乳腺癌，在年輕女性中（40歲以下）更為常見；死亡率高、容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；對(duì)激素療法和靶向治療都不敏感，在免疫治療和ADC藥物出現(xiàn)之前，能用的治療方法幾乎只有化療，但大多數(shù)患者很快會(huì)產(chǎn)生耐藥性，且預(yù)后不佳。

33，帕博利珠單抗(Pembrolizumab)/可瑞達(dá)(Keytruda, K藥)

適應(yīng)癥：

FDA適應(yīng)癥：一線TNBC PD-L1 CPS≥10; 聯(lián)合化療新輔助治療高危早期TNBC，術(shù)后單藥輔助治療

NCCN指南/FDA泛實(shí)體瘤適應(yīng)癥：MSI-H/dMMR和TMB-H(≥10 mut/mb)的乳腺癌(不限制乳腺癌亞型)

獲得陽性結(jié)果的潛在適應(yīng)癥：戈沙妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于PD-L1陽性一線TNBC

NMPA適應(yīng)癥：聯(lián)合化療作為新輔助治療用于高危早期TNBC患者，術(shù)后單藥輔助治療PD-L1 CPS≥20

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：作為有超過50個(gè)適應(yīng)癥的王牌藥物擁有TNBC適應(yīng)癥不算意外，但目前獲得FDA批準(zhǔn)用于TNBC的免疫治療僅此1個(gè)，還是讓人略感意外。

可參考：

從下述III期臨床看：

兩大王牌ICI似乎不止可用于TNBC，該類型藥物有可能可用于HR+乳腺癌。

當(dāng)然，發(fā)布于2025年4月17日的V4版本NCCN指南并未納入上述兩個(gè)研究結(jié)果(2025年1月發(fā)表的結(jié)果)。

或許是，NCCN指南認(rèn)為依然需要等待FDA的決定，或者他們就認(rèn)為ICI暫時(shí)不適合用于非TNBC。

我們尊重NCCN指南的意見。

34，阿替利珠單抗(Atezolizumab)/泰圣奇(Tecentriq)

適應(yīng)癥：聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于PD-L1≥1%的局晚期或轉(zhuǎn)移期TNBC一線治療[FDA適應(yīng)癥已撤回，EMA批準(zhǔn)]

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：阿替利珠單抗的TNBC適應(yīng)癥雖然得到ODAC的支持，依然被撤銷適應(yīng)癥(羅氏主動(dòng)撤回)，讓人略有點(diǎn)遺憾。不過，阿替利珠單抗的歐盟適應(yīng)癥依然存在。

KATE2臨床研究中，恩美曲妥珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗對(duì)于HER2陽性乳腺癌，結(jié)果基本失敗[18]，后續(xù)可能繼續(xù)探索PD-L1陽性群體的有效性。Lancet Oncology中發(fā)表這樣的陰性結(jié)果文章，也證明了免疫治療對(duì)于乳腺癌的艱難。

從NCCN指南角度，阿替利珠單抗已經(jīng)不在指南中了(之所以提及NCCN指南，因?yàn)橛袝r(shí)候FDA撤回的藥物，NCCN指南也會(huì)保留)，可能NCCN指南也認(rèn)為沒必要保留。

可參考：

在帕博利珠單抗和阿替利珠單抗之間，英國NICE選擇了阿替利珠單抗而拒絕了帕博利珠單抗；我個(gè)人認(rèn)為兩者之間就算有勝負(fù)，也是伯仲之間，不存在本質(zhì)的區(qū)別。對(duì)于國內(nèi)患者而言，還是選擇有NMPA背書的帕博利珠單抗可能更為可靠，臨床醫(yī)生開處方也更安全。

35，Dostarlimab-gxly(多塔利單抗)/Jemperli

NCCN指南/FDA泛實(shí)體瘤適應(yīng)癥：MSI-H/dMMR的乳腺癌(不限制乳腺癌亞型)

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：多塔利單抗擁有dMMR的FDA實(shí)體瘤適應(yīng)癥。

該藥物在新輔助治療dMMR局晚期直腸癌的臨床試驗(yàn)中擁有驚人的療效，未來有可能成為同類最佳，雖然從銷售上已經(jīng)沒什么空間了(PD-1/L1時(shí)代即將隨著帕博利珠單抗和納武利尤單抗過了專利期而落幕)。

36，特瑞普利單抗(Toripalimab)/拓益(Loqtorzi)

NMPA適應(yīng)癥：聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于PD-L1陽性(CPS≥1)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療。

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：目前是唯一獲得TNBC適應(yīng)癥的 國產(chǎn)ICI。

特瑞普利單抗是獲得FDA批準(zhǔn)的國產(chǎn)ICI，可說是國藥之光了。

可參考：

理論上NCCN指南可納入該藥物了(即使FDA尚未批準(zhǔn)該適應(yīng)癥)，但最新版NCCN指南尚無。

37，Bria-IMT（SV-BR-1-GM）[暫未獲批，可能成功]

臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥：HR+ MBC或TNBC

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：該療法是一種現(xiàn)成細(xì)胞免疫療法(也有人認(rèn)為是腫瘤疫苗[19])。

2025年4月16日，BriaCell Therapeutics宣布 [20] ，該療法聯(lián)合ICI在HR+的MBC中優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療戈沙妥珠單抗，其OS為17.3個(gè)月 vs 14.4個(gè)月；而在TNBC中，療效與戈沙妥珠單抗相當(dāng)，但優(yōu)于化療。

泛實(shí)體瘤靶向治療

38，拉羅替尼(Larotrectinib )/維泰凱(Vitrakvi)

適應(yīng)癥：NTRK基因融合實(shí)體瘤

39，恩曲替尼(Entrectinib)/羅圣全(Rozlytrek)
適應(yīng)癥：NTRK基因融合實(shí)體瘤

40，瑞普替尼(Repotrectinib)/奧凱樂(Augtyro)

適應(yīng)癥：NTRK基因融合實(shí)體瘤

41，塞普替尼(Selpercatinib)/睿妥(Retevmo(FDA說明書)/Retsevmo(NMPA官網(wǎng)))

適應(yīng)癥：RET基因融合實(shí)體瘤

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：實(shí)際上并非獲批于實(shí)體瘤的藥物適合所有實(shí)體瘤，因?yàn)楹芏鄬?shí)體瘤未見相關(guān)突變的報(bào)道，很難說是否有效。就像在肝細(xì)胞癌中，對(duì)于NTRK，NCCN指南在討論部分說的是，NTRK融合在肝細(xì)胞癌中未見報(bào)道，但因?yàn)镹TRK抑制劑療效較好，所以可作為肝細(xì)胞癌后線治療選擇。NCCN指南能在主要章節(jié)中提及實(shí)體瘤相關(guān)藥物，就說明在該癌種中有出現(xiàn)過，有這個(gè)希望。

批準(zhǔn)了又撤銷的"王炸"藥物

貝伐珠單抗(Bevacizumab)/安維汀(Avastin)

適應(yīng)癥：聯(lián)合紫杉醇一線治療HER-2陰性晚期乳腺癌

點(diǎn)評(píng)：2008年憑借PFS獲得批準(zhǔn)，于2011年因OS陰性被撤銷適應(yīng)癥。作為抗血管生成藥物的典型，貝伐珠單抗也是從理論變?yōu)閷?shí)踐的代表。在7個(gè)癌種中獲得適應(yīng)癥，已經(jīng)算是很好的戰(zhàn)績了，但也在多個(gè)癌種中失敗。但正如我在很多文章中提及的，有適應(yīng)癥可以說明一些問題，沒有適應(yīng)癥也可以說明一些問題，比如在乳腺癌中，可能抗血管生成就不是答案。

在NCCN指南中，除了參考文獻(xiàn)，有兩處提及貝伐珠單抗：

似乎也不能證明貝伐珠單抗有什么存在感。

也許貝伐珠單抗在乳腺癌中也不是不能用，也許是其他藥物療效太好并不需要，希望如此。

化療

42，艾立布林(Eribulin)/海樂衛(wèi)(Halaven)

適應(yīng)癥：適用于既往接受過至少兩種化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。既往的化療方案應(yīng)包含一種蒽環(huán)類和一種紫杉烷類藥物。

適應(yīng)癥點(diǎn)評(píng)：化療方案我唯一正兒八經(jīng)提到的就是艾立布林。艾立布林于2010年被FDA批準(zhǔn)，2019年被NMPA批準(zhǔn)，算是獲批很晚的一款化療藥了。在精準(zhǔn)和免疫治療時(shí)代，化療能被批準(zhǔn)應(yīng)該是具有極強(qiáng)的實(shí)力了。該藥物還曾被稱為化藥合成界的珠穆朗瑪峰，即使其專利已經(jīng)于2019年6月到期，能夠生產(chǎn)該藥物的藥企也不多。

簡單引用NCCN指南的一個(gè)部分：目前用于乳腺癌的化療藥還是挺多的，比如

多柔比星/阿霉素(Doxorubicin)、脂質(zhì)體多柔比星/脂質(zhì)體阿霉素(Liposomal doxorubicin)，紫杉醇(Paclitaxel)，卡培他濱(Capecitabine)，吉西他濱(Gemcitabine)，長春瑞濱(Vinorelbine)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)，多西他賽(Docetaxel)，白蛋白紫杉醇(Albumin-bound paclitaxel)，Ixabepilone(伊沙匹隆)等。

在NCCN指南中，對(duì)于胚系BRCA突變的TNBC，鉑類藥物(順鉑或卡鉑)還被優(yōu)先推薦。

內(nèi)分泌治療與分子分型

乳腺癌分子分型[21]

實(shí)際上乳腺癌的分子分型應(yīng)該是乳腺癌治療的基礎(chǔ)，但被我放在文章的最后才介紹，也是因?yàn)閷?shí)際上在前面藥物適應(yīng)癥的時(shí)候多少都提過，并不是什么新鮮的內(nèi)容。

只有Luminal A型(預(yù)后更好)和Luminal B型(預(yù)后更差)，這兩個(gè)名詞稍顯陌生，但實(shí)際上所代表的含義也比較簡單，從上圖中可知。且Luminal這個(gè)名詞在NCCN指南中只提及了2次(并不算什么核心內(nèi)容)。

分子分型之下，就是內(nèi)分泌治療了。內(nèi)分泌治療是HR陽性乳腺癌治療的基礎(chǔ)，大概 75%的早期、非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可以治愈(腫瘤治愈這個(gè)詞應(yīng)該被非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖褂茫送鉃榇蟾艛?shù)字，有個(gè)概念即可)，在其中，多數(shù)為HR陽性的乳腺癌，其手術(shù)及術(shù)后放化療以及至少5年的輔助內(nèi)分泌治療是標(biāo)準(zhǔn)治療。

內(nèi)分泌治療方案以他莫昔芬(Tamoxifen)， 阿那曲唑(Anastrozole) 、來曲唑(Letrozole)、依西美坦(Exemestane)等藥物為主，其中他莫昔芬 屬于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)；阿那曲唑和來曲唑?yàn)榈谌?非甾體類AI，依西美坦為第三代甾體類AI。

總結(jié)

本綜述文章除了內(nèi)分泌治療、大部分化療、NCCN指南中厄達(dá)替尼用于FGFR1-3融合的乳腺癌適應(yīng)癥(我覺得需要時(shí)間觀察)和GnRH激動(dòng)劑(如戈舍瑞林和亮丙瑞林)之外，介紹了42種乳腺癌藥物，除了NSCLC，在實(shí)體瘤中算是治療方案非常多的一類腫瘤了。在可預(yù)見的未來，其數(shù)量和質(zhì)量必然還會(huì)增加，因此，請(qǐng)保持希望，無論是患者還是家屬，相信現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，會(huì)惠及大部分患者。

人類在抗擊癌癥的過程中遇到很多困難，沒解決很多問題，也解決了很多問題，我們從來沒有對(duì)癌癥屈服過，這是人類刻在骨子里的求生欲望和堅(jiān)韌的性格。對(duì)于中國人來說，我們有悠久的歷史，而這些歷史給我們的啟示就是，堅(jiān)持把正確的事情做好，就一定會(huì)有好的結(jié)果。知行合一的意義首先就是，知，然后，口心如一，堅(jiān)定向前。

抗癌是一件極其困難的事情，比原子彈困難，比芯片困難，但我們一定能做好。

參考資料

1，https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/3986-breast-cancer

2，https://www.fda.gov/

3，https://www.nmpa.gov.cn/

4，乳腺癌NCCN指南2025.V4

5，https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline

6，https://www.nejm.org/

7，Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263. doi: 10.3322/caac.21834. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38572751.

8，https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html

9，https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html

10，赫賽汀NMPA說明書

11，赫賽汀FDA說明書

12，https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.1009

13， https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-combination-improved-pfs-in-1l-her-positive-mbc.html

14，https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914609

15，https://investor.greenwichlifesciences.com/news-events/press-releases/detail/21/0-recurrence-of-breast-cancer

16，https://ir.relaytx.com/news-releases/news-release-details/relay-therapeutics-announces-updated-interim-data-rly-2608/

17，https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-expands-early-breast-cancer-indication-abemaciclib-endocrine-therapy

18，https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002436/

19，https://briacell.com/briaimt/

20，https://briacell.com/briacell-phase-2-survival-data-beats-leading-standard-in-hr-breast-cancer/

21，乳腺癌CSCO指南2024年版

22， https://www.gilead.com/news/news-details/2025/trodelvy-plus-keytruda-demonstrates-a-statistically-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-progression-free-survival-in-patients-with-previously-untreated-pd-l1-metastatic-trip

文章來源：伍秋望

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