單細(xì)胞測序技術(shù)深刻地改變了科研模式。2024年單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序文章已達(dá)到9154篇，但是其中的數(shù)據(jù)并沒有得到充分的利用。因此，從海量的單細(xì)胞數(shù)據(jù)中挖掘出有用的信息仍然是一個巨大的難題。歸納經(jīng)典文獻(xiàn)，我們總結(jié)了單細(xì)胞數(shù)據(jù)挖掘的五大策略，①鑒定新的細(xì)胞類群；②找到組間有差異的細(xì)胞類群；③組間特定細(xì)胞類群的差異基因；④從轉(zhuǎn)錄因子入手和⑤有差異的細(xì)胞通訊關(guān)系。

2025年3月，Nature雜志發(fā)表題為Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer的論文。該研究聚焦于胰腺導(dǎo)管腺癌PDAC如何通過外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的神經(jīng)元浸潤，調(diào)控腫瘤微環(huán)境，并開發(fā)名為Trace-n-Seq的新技術(shù)。該研究首次在單細(xì)胞分辨率下解析PDAC浸潤神經(jīng)元的分子特征，并揭示神經(jīng)元在PDAC中的關(guān)鍵作用，提出去神經(jīng)支配（denervation）聯(lián)合治療的潛在新策略。

該研究創(chuàng)造性地通過逆向示蹤技術(shù)（Fast Blue標(biāo)記）結(jié)合單細(xì)胞RNA測序，首次實(shí)現(xiàn)了對遠(yuǎn)離腫瘤的神經(jīng)元胞體（如背根神經(jīng)節(jié)DRG、腹腔神經(jīng)節(jié)CG）的分子分析，填補(bǔ)了傳統(tǒng)測序數(shù)據(jù)中神經(jīng)元信息的缺失（Trace-n-Seq技術(shù)，像流式分選+單細(xì)胞測序合體）。

該研究發(fā)現(xiàn)PDAC誘導(dǎo)神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組改變（如代謝重編程、軸突導(dǎo)向因子上調(diào)），并定義胰腺癌神經(jīng)特征（PCN signature），包含45個上調(diào)基因（如Robo1、Lin28b）和46個下調(diào)基因（如Gal、Mif）。胰腺癌神經(jīng)特征（PCN signature）本質(zhì)是差異基因！

PDAC優(yōu)先吸引NEFM型感覺神經(jīng)元（高表達(dá)Slit2），而減少肽能神經(jīng)元（PEP）浸潤。通過單細(xì)胞互作分析，發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是神經(jīng)元的主要互作伙伴，且PDAC中神經(jīng)元-CAFs的信號通路（如Ephrin-Eph、Gas6-Tyro3）顯著增強(qiáng)。

從臨床意義上看，手術(shù)或化療（6-OHDA）去除交感神經(jīng)使腫瘤體積減少3倍，且抑制局部復(fù)發(fā)。去神經(jīng)支配后，CAFs的干擾素響應(yīng)通路激活，CD45+免疫細(xì)胞浸潤增加，激活促炎性CAFs，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如nivolumab）療效。

聯(lián)合治療（紫杉醇+6-OHDA）使腫瘤體積減少16.5倍。紫杉醇nab-paclitaxel通過選擇性破壞感覺神經(jīng)元軸突運(yùn)輸抑制腫瘤生長，與去神經(jīng)支配聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)，而奧沙利鉑無此作用。從而揭示了神經(jīng)元在PDAC中的主動調(diào)控角色，超越了傳統(tǒng)“被動浸潤”觀點(diǎn)。

芒果之見：腫瘤不僅劫持血管和免疫系統(tǒng)，還重塑神經(jīng)系統(tǒng)以支持其生長。干預(yù)腫瘤神經(jīng)互作可能成為癌癥治療新范式。