你是不是感覺，好像自從過了某個年紀（30、40歲？），這肚子上的肉就變得特別頑固，明明吃得沒年輕時放縱，動得還更勤快，可腰圍就是控制不住地往上漲……

打住！先別急著怪自己意志力不行！最近，《Science》雜志上的一項研究[1]，就給我們揭秘了中年發福、肚子肉難減的真相：我們的內臟脂肪里住著一群特殊的細胞，它們會隨著衰老變得活躍，從而驅動脂肪生成。

所以……人到中年肚子難瘦，可能真不全是你的鍋！

中年發福新認知~

先來個靈魂拷問！你到底是怎么一步步“月半”起來的？雖然炸雞燒烤配啤酒確實功不可沒（bushi），但深扒一下，其實所謂長胖，主要通過兩條內部路徑[2]：

1、脂肪細胞數量增加；

2、單個脂肪細胞體積增大。

而傳統觀念認為，成年后脂肪細胞數量基本處在穩定狀態[3]，也就是說要是變胖了，基本就是賴自己把每個脂肪細胞喂的太膨脹了，但這次的小鼠實驗，科學家們卻發現了脂肪堆積的新線索：更主要是因為“新生”脂肪細胞數量的增加。

這就有意思了，到底是誰在說謊？

為此，科學家們標記了小鼠的成熟脂肪細胞與脂肪祖細胞APCs，發現隨著小鼠年齡到達中年時（9、12個月大），內臟脂肪部位，新冒出來的脂肪細胞（以脂肪祖細胞APCs居多），不管是數量還是占總脂肪細胞的比例，相比青年鼠均明顯上漲！

圖注：白色星號表示新生成的脂肪細胞，黃色星號表示實驗開始時就被標記的成熟脂肪細胞

隨著衰老脂肪生成活動增強？還是內臟脂肪部位居多？……這顯然不是一件好事，要是內臟脂肪一邊在積累，而骨骼肌量還在一邊減少的話，就會引發肌少性肥胖（Sarcopenic Obesity, SO）[4]。即便體重指數（BMI）保持正常，身體也會進一步加劇與年齡相關的代謝紊亂問題。

圖注：肌少型肥胖引發包括胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓和心血管J病等問題

看來隨著衰老，我們的身體不斷增加新的脂肪細胞這件事情還是蠻嚴峻的……那么，究竟是誰在驅動這場中年的新脂肪制造？

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CP-A：中年特供

利用單細胞測序技術，科學家們發現，隨著衰老，小鼠和人類的內臟脂肪組織中，脂肪祖細胞（APCs，能分化成各種脂肪細胞）的群體結構發生了變化：一種特殊的脂肪祖細胞——CP-A（中年特異性脂肪前體細胞，Committed Preadipocyte, Age-enriched），開始嶄露頭角。

圖注：衰老過程重塑了APCs的亞群結構，同時出現了一條新的、年齡特異性的分化路徑：ASC（脂肪干細胞，脂肪祖細胞APCs的一種）→CP-A

CP-A這個亞群在年輕小鼠中幾乎不存在，但一到中年時期，它就開始大量涌現，不僅擠壓了其他APC亞群的生存空間（占內臟白色脂肪的34.23%），而且非常接近最終分化的程度（分化成脂肪細胞）。

并且，將12個月大鼠的ASC（脂肪干細胞）移植給年輕鼠后，短短3天，就有近80%轉化成了CP-A，而年輕鼠的ASC的轉化率僅為13.7%。還沒完，到了老年時期（18月齡），CP-A的數量又銳減至1.81%。看來CP-A確實是一個特殊的“中年特供”細胞啊。

來源與特殊之處介紹完畢，也該來看看CP-A那強悍的增殖分化（轉變成成熟脂肪細胞）能力了。

首先是因為它的源頭ASC強勢，隨著衰老，ASC的增殖相關通路會被激活，增殖能力增強至年輕 ASC 的2.5 倍，因而給CP-A提供強大的上游支持（當然，CP-A 自己也很“爭氣”！通路分析表明，CP-A富集了大量與脂肪生成相關的通路）。

圖注：黑色加粗部分表示顯著上調的增殖相關信號通路（左上）以及顯著富集的脂肪生成通路（右上）

其次，在體外實驗中，科學家們比較了從中年小鼠富集到的CP-A細胞和從年輕小鼠富集到的CP-1細胞（另一種定型前脂肪細胞，在分子上與CP-A最相似），發現CP-A組在增殖能力（超過四倍的增殖率）與分化效率（遠超后者的生成脂肪細胞數量）兩方面均強過CP-1組。

切換到體內視角呢？科學家給小鼠注射了能標記分裂細胞的 EdU，兩小時后檢測發現中年鼠（12月齡）的ASCs和CP-As的增殖比例要明顯高于2.5月齡小鼠的ASCs和CP-1s。

最后是體內實驗，科學家們把從年輕鼠富集的 CP-1 和從中年鼠富集的 CP-A，等量移植到年輕小鼠的皮下。結果更加直觀：移植后的CP-A細胞生成的脂肪細胞數量，是移植后CP-1細胞的5倍！即使換了個年輕的環境，中年小鼠的CP-As依然能高效工作。

圖注：CP-A細胞的超強成脂能力是細胞內在的

看來，無論在體外還是體內，CP-A 都憑借著超強的增殖能力和極高的成脂效率，碾壓了其他 APC 亞群，坐實了它驅動中年內臟脂肪活躍生成的關鍵身份。那問題來了，既然鎖定了這個肆意生長的 CP-A，那我們是否有辦法能控制一下？

來自LIFR信號與潛在干預

回顧小鼠的單細胞測序數據，科學家們找到了答案：有一個在CP-A細胞簇中高表達量的基因—LIFR（白血病抑制因子受體）。而且……在我們的內臟脂肪中，不僅有類似CP-A的細胞存在，其表面的LIFR水平同樣隨著衰老升高。

看來LIFR的存在感確實強，還跟衰老掛鉤，那它僅僅是個標記，還是真正在背后操控脂肪生成的那個按鈕”？

為了驗證 LIFR 信號在 CP-A 脂肪生成中的實際作用，科學家們使用LIFR抑制劑（EC359），分別處理正在分化（嘗試變成脂肪細胞）的年輕CP-1細胞和中年CP-A細胞，看看阻斷LIFR 信號的后果如何。

結果顯示，C359抑制了CP-A 60%的脂肪生成率。但對年輕CP-1細胞幾乎無效！看來CP-A對LIFR信號有特殊的依賴性。為了進一步確認，科學家們還敲低了細胞中LIFR的表達，結果APC的脂肪生成率和總細胞數量雙雙下降（脂肪細胞數量減少了約三分之二）。

再來個體內驗證：科學家們將經過LIFR抑制劑處理或LIFR基因沉默的中年APCs（包含CP-A）移植到年輕小鼠體內，無論是藥物抑制還是基因干擾，均削弱了APCs在體內生成新脂肪細胞的能力。

看來……LIFR信號對CP-As的脂肪生成至關重要，是它賦予了CP-A在中年小鼠體內瘋狂造油的能力。更有意思的是，在EC359處理CP-A細胞的實驗中，科學家們偶然發現，EC359不僅抑制LIFR，還順手降低了STAT3蛋白的磷酸化水平？

圖注：pSTAT3為磷酸化STAT3蛋白

STAT3 可不是路人甲，它就是之前發現 CP-A 富集了大量脂肪生成相關通路時，里面JAK-STAT3信號通路中的關鍵蛋白，如果直接使用STAT3抑制劑處理CP-A細胞，效果與抑制LIFR高度相似。

圖注：Static和Napabucasin為不同的STAT3抑制劑

說明，LIFR正是通過激活下游的JAK-STAT3信號通路，來讓CP-A細胞獲得強大的增殖與成脂能力。

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最后再來個總結圖收尾：

圖注：LIFR抑制劑能阻止小鼠內臟脂肪的過度增長，而且對整體體重、血糖等其他方面影響甚微

所以，中年內臟脂肪增加，其實并非簡單代謝問題，而是新生脂肪細胞在作祟。隨著年齡富集的CP-A（我們體內也存在）是這一過程的主要驅動者，LIFR激活的JAK-STAT3信號通路則是它增殖分化的關鍵控制器，而靶向抑制LIFR，或許能成為阻止中年腰圍增長的新策略。

—— TIMEPIE ——

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