上海
英克司蘭鈉（inclisiran）是一款靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的小干擾RNA，僅需每年注射兩次，即可有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，已在全球多個國家和地區獲批上市。當前，臨床已開展多項英克司蘭鈉在動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）和ASCVD高危人群中的應用研究，但在這些研究中，多數參與者同時接受了英克司蘭鈉和他汀類藥物治療，尚不明確英克司蘭鈉單藥治療的效果。
近日，《美國心臟病學會雜志》（
JACC）發表的VICTORION-Mono試驗結果表明，在尚無ASCVD且未接受降脂治療的一級預防人群中，使用英克司蘭鈉單藥治療后（第1天和第90天各注射一次），治療第150天時LDL-C水平較基線顯著降低46.5%，優于安慰劑（升高1.4%）和其他降脂藥物（降低11.2%），參與者耐受性良好，未發現新的安全性信號。文章表示，考慮到在二級預防中 患者可能部分或完全不耐受他汀，或需要單藥治療，這項研究結果也可以為 臨床 二級預防策略提供可探索的新方向。
截圖來源：
JACC
VICTORION-Mono試驗是一項為期6個月、隨機、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、多中心的3期臨床研究。研究在全球5個國家的42家醫學中心開展，納入篩選前90天內未接受降脂治療、既往無ASCVD、糖尿病或家族性高膽固醇血癥，10年ASCVD風險評分<7.5%（ASCVD風險低或處于臨界升高），但血脂水平升高（LDL-C在2.6~4.9 mmol/L、甘油三酯≤4.5 mmol/L）的成人參與者350例。
研究人員將參與者以2：1：1的比例隨機分配接受以下治療：174例接受皮下注射英克司蘭鈉和口服安慰劑（英克司蘭鈉組）； 89例接受皮下注射安慰劑和口服依折麥布（其他降脂藥組）；87例接受皮下注射安慰劑和口服安慰劑（安慰劑組）。三組參與者分別在入組第1天和第90天時注射英克司蘭鈉或對應安慰劑，在入組第1天起，每日口服其他降脂藥或口服對應安慰劑，直到治療期結束。
文章指出，本次研究選取了既往無ASCVD的一級預防人群，主要是考慮到，他們是當前唯一能夠在短期內使用不含降脂治療的安慰劑且符合倫理要求的人群，因為目前的臨床實踐指南并未建議對這部分人群開展降脂治療。此外，相對于有癥狀的個體，無癥狀個體使用他汀類降脂藥的依從性相對更低，存在猶豫心態。這也提示我們，臨床上仍需有更多更便利的降脂治療方案。此外，本次研究納入非他汀類降脂藥物和安慰劑作為對照，也有效地避免了他汀類藥物對治療結果的影響，解決了既往如何在無ASCVD且對他汀類藥物不耐受人群中測試英克司蘭鈉療效的問題。
主要研究終點為三組LDL-C水平變化百分比，次要指標為三組LDL-C水平絕對值變化、PCSK9水平變化百分比、非高密度脂蛋白膽固醇等指標的變化情況。研究人員會評估三組參與者每個療效指標基線至治療第150天時的變化情況。本次研究對每個療效指標均設定了兩個估計值：1）治療策略估計值，即不考慮個體依從性或是否增加其他降脂藥物的前提下評估療效，同時將死亡視為不良結局；2）單藥治療估計值，即在參與者存活、未中斷治療且無其他降脂藥可用的前提下，英克司蘭鈉單藥治療的效果。
研究結果顯示，無論是哪種預估值，英克司蘭鈉在降低LDL-C水平方面均顯著優于其他降脂藥和安慰劑，英克司蘭鈉組與他降脂藥組和安慰劑組LDL-C水平差值分別為-35.4%和-47.9%（均
P＜0.0001）。
▲三組治療150天時較基線LDL-C水平百分比和絕對值變化（內容來源：參考文獻[1]；圖表制作：醫學新視點）
在PCSK9水平、非高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值、載脂蛋白B、載脂蛋白B/載脂蛋白A-1比值、脂蛋白（a）等指標方面，無論是哪種預估值，英克司蘭鈉治療150天時較基線的降幅，也均優于其他降脂藥和安慰劑。此外，對不同年齡、性別、地區等亞組的分析也獲得了類似的結果。
安全性方面，三組治療期間不良事件發生率相似（英克司蘭鈉組31.0%、其他降脂藥組30.3%、安慰劑組28.7%），研究期間無一例死亡事件發生。
文章表示，VICTORION-Mono試驗是首個評估英克司蘭鈉單藥治療的臨床試驗。既往研究認為，他汀類藥物可能會上調PCSK9表達，因此在未與他汀類藥物聯用時，英克司蘭鈉的療效可能會有所降低。但從本次研究結果來看，在既往無ASCVD、糖尿病或家族性高膽固醇血癥的一級預防人群中，相較于其他降脂藥和安慰劑，英克司蘭鈉單藥在降低LDL-C水平方面顯示出更佳的治療效果。
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參考資料
[1] Taub, P, Gutierrez, A, Wewers, D. et al. Safety and Lipid-Lowering Efficacy of Inclisiran Monotherapy in Patients without ASCVD: The VICTORION-Mono Randomized Clinical Trial. JACC. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.04.049
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