從空間組學（Spatial Omics）旨在研究生物樣本中分子（如基因、蛋白或代謝物）的空間分布及其功能關系。它結合了高通量測序技術和空間分辨率，能夠在組織或細胞水平上揭示分子在空間位置上的表達模式，從而更全面理解生物系統的復雜性和功能。核心特點是①空間分辨率高，能夠在組織切片或細胞水平上精確定位分子的分布；②多組學整合，結合基因組學、轉錄組學、蛋白質學、代謝組學等多層次數據；③高維度數據，生成包含空間位置信息的高通量數據。

百奧智匯整理的空間組學思維導圖

因為絕大多數空間轉錄組做不到真實水平的單個細胞分辨率，所以多會單細胞測序和多組學聯合分析。單細胞用于異質性分析，并輔助對空間轉錄組spots/clusters進行細胞類型注釋。空間轉錄組數據進行免疫浸潤等和位置相關分析。一般分析內容包括：①利用單細胞數據對空轉進行細胞類型注釋；②確定spot細胞類型后，結合HE染色的結果確定各類細胞空間位置和占比，推斷不同細胞在疾病或表型發生中所起到的作用；③差異分析、富集分析和互作分析等功能探究。

2025年4月，王凌華教授團隊與合作者在Nature雜志發表題為Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer的研究論文。該研究聚焦于胰腺導管腺癌轉移異質性和腫瘤微環境的動態變化；并通過空間轉錄組技術首次構建PDAC原發灶與多器官轉移灶的高分辨率圖譜，揭示了克隆進化、譜系可塑性與腫瘤微環境互作的時空特征。

該研究的隊列設計包括13例PDAC患者的快速尸檢樣本（55例組織，含原發灶、肝、肺、腹膜轉移），結合治療病史分層（5例初治 vs. 8例經治）。技術流程上則包括Visium SRT（10x Genomics）檢測全轉錄組，CosMx SMI（Bruker）驗證單細胞互作，輔以免疫熒光（IF）和熒光原位雜交（FISH）。

克隆進化與空間異質性。該研究歸納5種克隆轉移模式：①原發灶多克隆發散（如Pt-8）：不同克隆選擇性地定植于不同器官。②轉移灶特異性優勢克隆（如Pt-4）：肝、肺轉移由不同克隆主導。③線性進化（如Pt-10）：原發灶克隆在轉移灶中擴增。④肝內轉移灶異質性（如Pt-5）：同一肝臟內轉移灶可能獨立進化。⑥原發灶CNV最高（如Pt-1）：轉移灶基因組相對穩定。

并通過FISH證實MYC基因擴增與克隆C的空間分布一致（Extended Data Fig. 4）。

譜系狀態可塑性。研究發現，經典狀態（GATA6+）富集于肺轉移，預后較好；基底樣狀態（S100A2+）富集于肝轉移，與缺氧、EMT通路相關；中間狀態表達MHC-II和干擾素信號，可能為過渡表型。

器官偏好性：基底樣細胞在肝轉移中占75%，肺轉移中幾乎缺失。與腫瘤微環境的關聯：基底樣細胞與myCAFs共定位，經典細胞與抗原呈遞CAFs相關。

腫瘤微環境動態。myCAFs具有屏障作用，基底樣腫瘤周圍myCAFs形成物理屏障，通過TGF-β和CXCL12排斥漿細胞（圖4h-k）。濕實驗驗證上，3D類器官共培養顯示基底樣PDOs更易招募myCAFs（Extended Data Fig. 8d-e）。

同時，免疫浸潤上存在差異，肝轉移患者，高TGFBI、低漿細胞浸潤，免疫抑制性強；肺轉移患者，高漿細胞和 T 細胞浸潤，免疫活性較高。

小鼠模型上，KPCY小鼠中肝轉移高表達基底標志物S100A2和α-SMA，與人類數據一致（Extended Data Fig. 5c-d）。類器官實驗上，基底樣PDOs與CAFs的粘附性更強，支持空間互作結論。

該研究通過空間組＋多組學揭示PDAC轉移的三大核心規律：①克隆進化無統一模式，需要個體化分析；②譜系狀態受腫瘤微環境驅動，而非單純基因組改變決定；③器官特異性的免疫特性由腫瘤-基質互作決定，為開發靶向腫瘤微環境的聯合療法提供了理論依據。

2021年12月，Cell雜志發表題為Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer的研究論文，揭示了胰腺癌PDAC的異質性，也是以胰腺癌可塑性（ plasticity）展開，從體內到體外，從干實驗到濕實驗，從圖譜到治療，也是很棒的研究。該研究建立了PDAC細胞狀態的單細胞圖譜，揭示了腫瘤微環境通過分泌細胞因子調控細胞可塑性和藥物響應的機制，為克服PDAC的治療抵抗提供了新思路。

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