前言

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一類高度惡性的肺癌亞型，該病以進(jìn)展迅速、易復(fù)發(fā)為特點(diǎn)，預(yù)后極差。近年來(lái)，隨著免疫治療的引入，SCLC治療格局開(kāi)始轉(zhuǎn)變。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合化療方案成為廣泛期SCLC（ES-SCLC）一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。阿得貝利單抗（adebrelimab）作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批ES-SCLC適應(yīng)癥的自主研發(fā)PD-L1抑制劑，為ES-SCLC患者帶來(lái)了新的治療選擇。

然而，在高齡、合并基礎(chǔ)疾病等復(fù)雜臨床背景下，免疫聯(lián)合治療的耐受性仍是臨床關(guān)注重點(diǎn)。本文將聚焦一例高齡且合并抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（SIADH）的ES-SCLC患者治療過(guò)程，患者在接受阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療后，繼續(xù)阿得貝利單抗維持，并實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)時(shí)間的疾病控制。病例由浙江省中醫(yī)院谷建鐘教授提供，并由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院陳佳琦教授從治療策略、療效表現(xiàn)到臨床啟示展開(kāi)深入點(diǎn)評(píng)。

病例點(diǎn)評(píng)專家

陳佳琦 教授

• 醫(yī)學(xué)博士（M.D.） 副主任醫(yī)師

• 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

• 畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院八年制

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤學(xué)分會(huì)青年委員

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專委會(huì)委員

• 浙江省醫(yī)師學(xué)會(huì)腫瘤MDT委員會(huì)青委會(huì)副主任委員

• 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤化療與生物治療學(xué)分會(huì)委員

• 浙江省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌青年委員會(huì)委員

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專委會(huì)委員

• 浙江省無(wú)嘔管理專家組組員

• 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)青年委員

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床合理用藥專業(yè)委員會(huì)青年委員

• 浙江省藥學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物專委會(huì)委員

• 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員

• 浙江省轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)細(xì)胞免疫治療分會(huì)委員

• 以通訊作者，第一作者或共同作者在：Nucleic Acids Res, Clinical And Experimental Medicine, Drugs of Today, BMC Medcine, Cells等雜志發(fā)表SCI文章10余篇；參與國(guó)家自然科學(xué)重大研究計(jì)劃，蛋白質(zhì)合成化學(xué)新技術(shù)及泛素化修飾合成、編輯與功能研究；國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃：惡性腫瘤早診早治大數(shù)據(jù)的系統(tǒng)整合、績(jī)效評(píng)價(jià)與臨床路徑研究以及浙江省自然基金、CSCO基金等項(xiàng)目

病例分享專家

谷建鐘 教授

• 浙江省中醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科科副主任

• 副主任醫(yī)師 副教授 碩士研究生導(dǎo)師

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)中西醫(yī)整合醫(yī)學(xué)腫瘤專委會(huì)青委兼副秘書長(zhǎng)

• 浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)青委副主任委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤胃腸病學(xué)專業(yè)委員會(huì)青年委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)中西醫(yī)結(jié)合專家委員會(huì)委員

• 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)青年委員

• 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)青年委員

• 浙江省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)青年委員

• 浙江省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

病例資料

一

基本情況

• 患者男性，74歲

• 主訴：乏力、納差1月余，外院體格檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)鎖骨上、右側(cè)頸部淋巴結(jié)、肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)腫大。

二

輔助檢查

• 2023.4.23 骨髓穿刺活檢：病理顯示造血細(xì)胞增生低下 IHC結(jié)果：CD3(+，少數(shù))CD20(+,個(gè)別) CD34(+,個(gè)別) CD61(+,巨核細(xì)胞) CD138(+,少數(shù)) CD235a(++)MPO(+~++)。

• 2023.4.27 右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢：病理可見(jiàn)轉(zhuǎn)移性低分化瘤，瘤組織呈神經(jīng)內(nèi)分泌癌樣結(jié)構(gòu)，考慮小細(xì)胞肺癌；

• 2023.5.4胸部CT：縱隔及兩肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩肺局部肺氣腫；左肺上葉舌段及右肺中葉少許慢性炎癥伴纖維灶；兩肺散在小結(jié)節(jié)影；冠脈及主動(dòng)脈管壁局部鈣化；兩側(cè)胸膜局部增厚；部分胸椎椎弓密度不均

圖1 2023.5.4 胸部CT圖片

• 2023.5.5 甲狀腺+頸部、鎖骨上淋巴結(jié)超聲：甲狀腺?gòu)浡圆∽儯患谞钕俣喟l(fā)結(jié)節(jié)（TI-RADS 3類）；右側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大；右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大。

三

臨床診斷

1. 小細(xì)胞肺癌（廣泛期，TxN3M1）

2. 合并抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（SIADH）

3. 高血壓病1級(jí)（中危）

四

治療經(jīng)過(guò)

一線治療

2023.5-2023.8行6周期免疫聯(lián)合化療：依托泊苷0.16g IV d1-3+阿得貝利單抗1200mg IV d1，q3w。

第三周期治療起始前（2023.6.21）胸部CT提示：兩側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)較前明顯縮小，其余大致同前，療效評(píng)估為部分緩解（PR）（圖2）。

圖2 2023.6.21胸部CT圖片

第1周期化療期間出現(xiàn)低鈉血癥，予氯化鈉靜脈補(bǔ)鈉、托伐普坦口服補(bǔ)鈉后，血鈉升至正常值范圍，后續(xù)治療期間均予預(yù)防性補(bǔ)鈉；膽紅素稍有升高，予護(hù)肝利膽治療；此外，第3周期化療前出現(xiàn)I度白細(xì)胞減少，予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白后糾正。

維持治療

2023.9.22-至今，予以阿得貝利單抗1200mg IV d1，q3w維持治療。

2024.11.12、2025.2.12胸部CT檢查提示兩側(cè)肺門及縱隔、兩肺微小實(shí)性結(jié)節(jié)以及右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)均與前相仿，患者維持PR。

圖3 2024.11.12、2025.2.12 胸部CT圖片

病例小結(jié)

本例患者為74歲男性，診斷為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC），合并SIADH和高血壓。自2023年5-8月接受6周期阿得貝利單抗+依托泊苷+卡鉑治療。 2023年9月起接受阿得貝利單抗單藥維持治療。截至最后一次隨訪，已完成維持治療28周期，PFS已達(dá)24個(gè)月，期間維持PR。治療期間發(fā)生的主要不良反應(yīng)為輕度肝功能損傷、白細(xì)胞數(shù)量降低以及低鈉血癥，采取對(duì)癥治療后均得到有效控制。

專家點(diǎn)評(píng)

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一類高度惡性的肺癌亞型，發(fā)病進(jìn)展迅速、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，患者確診時(shí)大多已為廣泛期，傳統(tǒng)以鉑類+依托泊苷為基礎(chǔ)的化療雖起效快，但維持時(shí)間短、復(fù)發(fā)率高，預(yù)后極差，中位總生存期（OS）往往不足一年。免疫治療的引入為這一疾病格局帶來(lái)突破，使廣泛期SCLC（ES-SCLC）患者首次在一線治療中看到了長(zhǎng)期緩解甚至帶瘤生存的希望。

阿得貝利單抗是我國(guó)自主研發(fā)的PD-L1抑制劑，在III期CAPSTONE-1研究中，與依托泊苷+鉑類化療聯(lián)合用于ES-SCLC一線治療，顯示出優(yōu)異的療效與安全性。研究結(jié)果顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合治療使患者中位OS達(dá)到15.3個(gè)月，相較對(duì)照組的12.8個(gè)月顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%（HR=0.73，p=0.0008）。并且在長(zhǎng)期隨訪中，阿得貝利單抗組的12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月OS率分別達(dá)到62.9%、30.9%、21.1%，在多個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)均優(yōu)于安慰劑組，驗(yàn)證了其延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存的能力。

本例患者則是長(zhǎng)期生存的典型病例之一，進(jìn)一步印證了阿得貝利單抗在真實(shí)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值。本例中，患者高齡且合并高血壓及SIADH（抗利尿激素分泌異常綜合征），臨床管理難度相對(duì)較高。自2023年5月起接受阿得貝利單抗聯(lián)合化療，后轉(zhuǎn)入阿得貝利單抗單藥維持治療，PFS已達(dá)24個(gè)月，療效持續(xù)穩(wěn)定，真實(shí)體現(xiàn)了該方案在復(fù)雜人群中的長(zhǎng)期控制潛力并且治療期間，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要不良事件為輕度白細(xì)胞減少、輕度肝酶升高和輕度低鈉血癥，均經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)良好，未影響后續(xù)治療節(jié)奏，整體可控、可逆。

阿得貝利單抗在這一病例中表現(xiàn)出的良好耐受性，與其分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化密切相關(guān)。該藥物采用IgG4抗體骨架，并引入234A/235A位點(diǎn)突變，天然缺乏補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性作用（CDC），同時(shí)大幅降低抗體依賴性細(xì)胞毒性作用（ADCC）、吞噬作用（ADCP）和細(xì)胞因子釋放效應(yīng)（ADCR），具有“功能純凈”的分子特點(diǎn)。這種機(jī)制使其在增強(qiáng)抗腫瘤活性的同時(shí)，降低了非靶向免疫激活相關(guān)的毒性反應(yīng)。

總體來(lái)看，本例患者的治療過(guò)程不僅體現(xiàn)了阿得貝利單抗一線聯(lián)合方案在復(fù)雜背景下的療效優(yōu)勢(shì)，也再次驗(yàn)證了其良好的安全性和現(xiàn)實(shí)可行性。隨著更多真實(shí)世界證據(jù)的積累，阿得貝利單抗有望在廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床管理中發(fā)揮更大作用，助力更多患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、穩(wěn)定的疾病控制。

撰寫：Adipocyte

審校：Felicia

排版：Kenken

執(zhí)行：Babel

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