胃癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一，在中國尤為嚴峻。據統計，中國貢獻了全球近一半的胃癌新發病例和死亡病例。由于早期癥狀隱匿，超過半數的中國患者在確診時已處于局部晚期階段，傳統治療手段效果有限，患者生存率亟待提升。近年來，隨著精準醫學的發展，針對特定基因突變的靶向治療和免疫治療逐漸成為研究熱點。

近期，由北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊領銜、發表于JAMA Oncology的全球首個針對HER2陽性胃癌圍手術期治療的Ⅱ期臨床試驗，為局部晚期HER2陽性胃癌患者帶來了新希望。

研究在傳統靶向藥物和化療基礎上加入免疫檢查點抑制劑，顯著提高了治療效果，且安全性可控。

圖1 論文首頁截圖

胃癌治療的困境與現有方案

胃癌的復雜性在于其高度異質性。不同患者的腫瘤基因特征差異顯著，這直接影響了治療反應。其中，15%～20%的胃癌患者為HER2陽性。HER2是一種促進癌細胞增殖的蛋白質，針對它的靶向藥物——曲妥珠單抗已被證實可顯著改善患者預后。目前，曲妥珠單抗聯合化療（如卡培他濱+奧沙利鉑）是HER2陽性胃癌的標準療法。

然而，即便采用這一方案，患者的病理完全緩解率（即手術后腫瘤細胞完全消失的比例）仍不足20%。這意味著，多數患者體內仍有殘留癌細胞，術后復發風險較高。因此，研究人員不斷探索新的組合療法，以期突破這一瓶頸。

免疫療法加入戰場：三藥聯用顯優勢

免疫檢查點抑制劑是一類通過激活人體自身免疫系統攻擊癌細胞的藥物。阿替利珠單抗是其中一種針對PD-L1蛋白的抑制劑，已在肺癌、膀胱癌等多種癌癥中展現療效。此次研究首次將阿替利珠單抗引入HER2陽性胃癌的圍手術期治療，形成“靶向藥物+免疫藥物+化療”的三聯方案。

這項Ⅱ期隨機臨床試驗中，42例局部晚期可手術的HER2陽性胃癌患者被分為兩組：一組接受曲妥珠單抗聯合化療（對照組），另一組額外加入阿替利珠單抗（試驗組）。所有患者在術前接受3周期新輔助治療（縮小腫瘤以利于手術），術后繼續5周期輔助治療以清除殘余癌細胞。

圖2 患者篩選、隨機分組和治療完成情況流程圖 注：ITT：意向治療分析人群；NAST：新輔助系統治療；pCR：病理完全緩解；XELOX：卡培他濱+奧沙利鉑化療方案。試驗組（Arm1）接受阿替利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX，對照組（Arm2）接受曲妥珠單抗+XELOX

結果顯示，三聯方案的優勢顯著：試驗組的病理完全緩解率達到38.1%，而對照組僅為14.3%。這意味著，接受三聯治療的患者中，近四成在手術后腫瘤細胞被徹底清除，復發風險大幅降低。

進一步分析發現，年齡小于65歲、男性以及腫瘤呈“腸型”分化的患者從三聯方案中獲益更明顯。盡管中位無事件生存期和總生存期尚未達到（因隨訪時間較短），但這一結果已足夠令人振奮。

安全性：療效提升的代價可控嗎？

新療法的安全性是患者和醫生共同關注的焦點。令人欣慰的是，三聯方案并未顯著增加嚴重不良反應。兩組患者中，所有受試者均出現了治療相關不良事件（如白細胞減少、乏力等），但嚴重（3級以上）不良反應的發生率相近（試驗組57%vs對照組67%）。此外，兩組因不良反應停藥的比例接近（24%vs19%），僅試驗組出現1例治療相關死亡。總體來看，三聯方案的安全性在可接受范圍內。

研究還通過生物標志物分析揭示了療效提升的可能機制：在達到病理完全緩解的患者中，腫瘤微環境表現出更強的免疫激活特征（如干擾素調節因子8高表達）和更少的免疫抑制細胞（如CD163+巨噬細胞）。這提示，阿替利珠單抗可能通過重塑腫瘤免疫微環境，增強靶向藥物和化療的協同效應。

科學意義與未來方向

這項研究標志著HER2陽性胃癌治療的重要進展。首先，它驗證了免疫治療在胃癌圍手術期階段的潛力。傳統上，免疫療法多用于晚期轉移性患者，而此次在可手術患者中提前使用，可能通過清除微轉移灶，為根治性手術創造機會。其次，研究揭示了特定患者亞群（如年輕男性、腸型胃癌）的顯著獲益，為未來個性化治療提供了線索。

當然，研究也存在局限性。樣本量較小（僅42例）和隨訪時間較短（中位15.7個月）可能影響結果的穩定性，長期生存數據仍需等待。此外，所有受試者均為中國人群，結論是否適用于其他種族需進一步驗證。基于這些結果，Ⅲ期大規模臨床試驗已在規劃中，未來或能確立三聯方案作為新標準。

胃癌治療的“組合拳”時代

胃癌治療的未來屬于“精準組合”。一方面，基于基因分型的靶向藥物（如抗HER2、抗Claudin18.2等）將持續優化；另一方面，免疫療法與放化療、靶向治療的聯用策略將不斷拓展。例如，另一項Ⅲ期臨床試驗顯示，在晚期HER2陽性胃癌中，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療可將客觀緩解率提升至74%，遠超傳統方案的52%。這些進展共同描繪了一個趨勢：通過多機制協同，胃癌治療正從“延長生存”邁向“爭取治愈”。

對患者而言，這些突破意味著更多選擇。然而，如何平衡療效與不良反應、如何通過生物標志物篩選最佳受益人群，仍是臨床實踐的挑戰。研究人員正在探索更靈敏的療效預測指標（如循環腫瘤DNA、多組學特征），以期實現真正的“量體裁衣”式治療。

參考文獻
[1]Peng Z，Zhang X，Liang H，et al. Atezolizumab and Trastuzumab Plus Chemotherapy for ERBB2-Positive Locally Advanced Resectable Gastric Cancer：A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2025 Apr 17.
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