作者｜小魚

* 傅新元博士對本文亦有貢獻

之前的文章（“”）講到，通過頻繁的交易并購，臨床階段針對TL1A靶點的管線已被MNC壟斷，有默沙東、羅氏、賽諾菲、輝瑞。

雖然STAT6靶點開發(fā)進度落后于TL1A靶點，尚未有可讀的臨床數(shù)據(jù)，成藥不確定性更強，但也同TL1A靶點一樣，成為MNC硝煙四起的自免戰(zhàn)場的必爭險要。STAT6賽道較為活躍的MNC有吉利德、強生、賽諾菲。

畢竟沙利文預測2030年全球自免市場有望達到1760億美元。參考Dupixent，目前STAT6藥物適應癥開發(fā)方向為免疫炎癥性疾病，主要為慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、特應性皮炎（AD）。市場容量可觀：①到2034年，全球COPD市場預計將達到330.3億美元。②到2034年，全球哮喘市場預計將達到359.3億美元。③到2034年，全球特應性皮炎市場預計將達到314.4億美元。MNC早早強勢布局無可厚非。本文將介紹STAT6靶點的作用機制、管線交易，總結STAT6靶點的優(yōu)勢特點。

要點速覽：

●STAT6抑制劑/降解劑作用機制類似于賽諾菲/再生元的上市藥物達必妥（Dupilumab，一款靶向IL-4Rα的單抗，海外商品名Dupixent）。鑒于Dupilumab作用機制已得到證實，STAT6成藥性風險略有降低；

● 在開發(fā)STAT6藥物的MNC或Biotech中，Kymera Therapeutics在推進藥物KT-621作為STAT6的有效、選擇性口服降解劑的使用方面做得又快又好，預計今年讀出1期數(shù)據(jù)。

01

STAT6是JAK/STAT信號通路上的關鍵分子，

具有信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活的雙重功能

30多年前，Janus激酶（JAK）信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通路被發(fā)現(xiàn)。該信號通路被認為是細胞功能中的中心通訊節(jié)點之一。

在JAK/STAT信號通路中已鑒定出50多種細胞因子和生長因子，例如激素、干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）和集落刺激因子。

JAK/STAT介導的下游事件各不相同，包括造血、免疫適應性、組織修復、炎癥、細胞凋亡和脂肪生成。

JAK與細胞因子受體非共價結合，介導受體的酪氨酸磷酸化，并募集一種或多種STAT蛋白。酪氨酸磷酸化的STAT二聚化，然后通過核膜轉(zhuǎn)運到細胞核中以調(diào)節(jié)特定基因。

圖1 JAK/STAT信號通路

1.1 STAT6信號通路具有一定的獨立性

盡管STAT可以被部分重疊的細胞因子激活，但不同的STAT具有非冗余的生物學效應。其中STAT6相對于其他家族成員來說相對獨立，目前沒有發(fā)現(xiàn)和其他STAT的合作和對抗。作用機制如下：

圖 2 STAT6信號通路

①信號啟動：細胞因子IL-4和IL-13與細胞表面的相應受體結合，從而啟動信號傳導過程。

②JAK激酶活化：受體被激活后。與之偶聯(lián)的JAK激酶被招募并磷酸化，進而激活JAK激酶活性。

③STAT6磷酸化：活化的JAK激酶使STAT6在保守的酪氨酸（Y）-641位點發(fā)生磷酸化。

④二聚體形成：磷酸化后的STAT6發(fā)生聚合，形成同源或異源二聚體。

⑤核內(nèi)結合和轉(zhuǎn)錄：STAT6二聚體進入細胞核，與靶基因啟動子序列的特定位點結合，促進相關基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控細胞的生長、分化、免疫應答等多種生理過程。

1.2 STAT6蛋白結構

STAT6基因編碼850個氨基酸。STAT6蛋白具有N末端結構域（ND）、卷曲螺旋、DNA結合、接頭、SH2和反式激活結構域（AD），其中641位的酪氨酸磷酸化位點表示著STAT6 的激活。研究指出S407可能是病毒激活STAT6的關鍵磷酸化位點。在某些細胞和組織中，STAT6的剪接變體很明顯。STAT6b在氨基末端有一個缺失，并且STAT6c的SH2結構域的一部分缺失。

圖 3 STAT6域和結構

1.3 STAT6蛋白生物學功能

STAT6主要參與IL-4和IL-13信號的轉(zhuǎn)導。IL-4誘導STAT6的激活，這是Th2細胞分化和免疫球蛋白同種型轉(zhuǎn)換的關鍵。此外，IL-4誘導的T細胞中STAT6的激活還可以抑制整合素粘附分子家族成員VAL-4的表達，從而抑制CD8+ T細胞浸潤到腫瘤中。STAT6可促進B細胞的增殖和成熟，介導MHC-II和IgE的表達，在肥大細胞活化中發(fā)揮重要作用。與其他STAT相比，STAT6可以被病毒激活，而無需依賴JAK。STAT6還誘導免疫細胞中歸巢相關基因的表達，在先天免疫中發(fā)揮重要作用。例如，STAT6 二聚體誘導CCL2的表達并募集T細胞、巨噬細胞和單核細胞；CCL26誘導嗜酸性粒細胞/堿性粒細胞和NK細胞歸巢；CCR6募集樹突狀細胞、B 細胞、T細胞等。

02

STAT6靶點最大的優(yōu)勢

來源于上市藥物Dupixent的成功

2.1 STAT6靶點可能推動類似Dupilumab的價值

STAT6藥物可能具有類似Dupilumab的作用機制。Dupilumab（商品名Dupixent）是一種全人源單克隆抗體，可抑制IL-4/13通路的信號傳導，但不是免疫抑制劑。

Dupilumab在3期試驗中顯示出顯著的臨床益處和2型炎癥的減少，證實IL-4和IL-13是2型炎癥的關鍵和核心驅(qū)動因素，在多種相關且經(jīng)常發(fā)生的炎癥中發(fā)揮著重要作用。

圖4 Dupilumab作用機制

從圖4中可以看到STAT6是Dupilumab發(fā)揮作用的必經(jīng)之路。研究表明，STAT6是IL-4/IL-13信號通路必需轉(zhuǎn)錄因子和TH2炎癥核心驅(qū)動因素。STAT6缺陷小鼠無法產(chǎn)生2型免疫反應，寄生蟲消除受損，過敏性疾病減少。種系STAT6 GOF突變與嗜酸性粒細胞增多癥、難治性過敏性疾病有關。全基因組關聯(lián)分析表明，與STAT6關聯(lián)的疾病包括過敏、哮喘和嗜酸性粒細胞增多癥。

由此，可以推測抑制或者降解STAT6或許可以起到抑制IL-4Rα類似的作用機制。在開發(fā)STAT6靶點的征程上，有望產(chǎn)生類似“Dupixent”的重磅藥物。

圖5 Dupixent上市以來的銷售情況

Dupixent于2017年上市，目前已批準用于特應性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）和結節(jié)性癢疹。2024年銷售額達到130.72億歐元，成為名副其實的超級重磅藥物。

2.2 靶向性強

STAT6能選擇性介導IL-4和IL-13的下游信號，并不被其他細胞因子和生長因子利用，理論上可以實現(xiàn)更精準的治療，減少對其他無關信號通路的干擾，降低副作用。

2.3 治療潛力大

借助賽諾菲對Dupilumab適應癥的規(guī)劃，可以推斷STAT6在2型炎癥性疾病如特應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等，以及一些淋巴瘤等疾病的病理生理過程中起著關鍵作用，有望為這些疾病的治療提供新的有效手段。

圖6 Dupixent通過阻斷IL-4和IL-13選擇性抑制2型炎性反應

2.4 口服劑型前景好

目前開發(fā)的STAT6抑制劑多為口服劑型，若研發(fā)成功，相比注射劑等其他劑型，將為患者提供更便捷的治療方案，提高患者的治療依從性。

03

研發(fā)管線交易頻繁

Kymera KT-621表現(xiàn)突出

3.1 MNC頻頻出手，賽諾菲尤為急切

面對龐大的免疫炎癥性疾病市場，STAT6抑制劑領域競爭日益激烈，吸引了眾多MNC的興趣，交易管線都處于臨床前階段且交易金額大多超過10億美元，可見STAT6靶點在MNC心中的地位。特別是賽諾菲在Dupixent不斷擴大的適應癥和狂飆的年銷售額中嘗到甜頭，因此聯(lián)合兩家生物公司不遺余力地開發(fā)STAT6。鑒于賽諾菲對IL4/13通路的了解程度，另一種角度來說，也部分釋放了STAT6靶點的成藥性風險。

①吉利德首次進入STAT6抑制劑領域

2025年1月12日，吉利德科學（Gilead Sciences）宣布與Leo Pharma達成一項總價值達17億美元的合作協(xié)議，獲得后者口服STAT6抑制劑項目的全球獨家權益。

②強生希望通過STAT6布局特應性皮炎和哮喘領域

2024年12月26日，強生宣布引進日本藥企Kaken Pharmaceutical的臨床前階段STAT6抑制劑KP-723的日本外全球權益，強生支付3000萬美元預付款、12.175億美元里程碑金額，以及個位數(shù)至低雙位數(shù)比例的銷售分成。

③賽諾菲通過多方合作，對STAT6藥物勢在必得

賽諾菲在該領域尤為活躍，與Nurix Therapeutics和Recludix Pharma達成了STAT6相關項目的合作協(xié)議。2024年4月，賽諾菲與Nurix的合作延長，聚焦于開發(fā)一種口服STAT6降解劑，并計劃在延長的第一年內(nèi)選定候選藥物。2023年7月，賽諾菲與Recludix達成協(xié)議，開發(fā)口服小分子STAT6抑制劑，該協(xié)議包括1.25億美元的近期付款和超過12億美元的潛在里程碑付款。

3.2 候選藥物中KT-621進展又快又穩(wěn)

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的STAT6藥物有十余款。

表1 研發(fā)管線

其中Kymera開發(fā)的強效、選擇性、口服給藥的STAT6 PROTAC產(chǎn)品KT-621開發(fā)進度領先：

①快：2024年10月開展1期臨床，預計2025年6月完成

進展最快的KT-621正在進行健康成人受試者口服KT-621的首次人體研究，是一項隨機、安慰劑對照、首次人體單次和多次遞增劑量研究的1期研究（NCT06673667），旨在評估健康成人受試者口服KT-621的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。

該1期臨床試驗處于健康志愿者招募階段，共需要120名健康志愿者，主要研究指標為不良事件發(fā)生率。臨床數(shù)據(jù)預計2025年上半年公布。

表2 1期臨床試驗設計方案

②穩(wěn)：Kymera做了很多KT-621臨床前研究工作

一是Kymera利用蛋白降解劑開發(fā)技術，解決了STAT6難以靶向的問題。STAT6 通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-DNA相互作用發(fā)揮作用。因此，使用傳統(tǒng)小分子抑制STAT6一直具有挑戰(zhàn)性。然而，STAT6蛋白非常適合靶向蛋白質(zhì)降解方法，可以采用PROTAC結合STAT6以驅(qū)動降解。Kymera前研究結果表明KT-621可以在體內(nèi)穩(wěn)定地降解STAT6蛋白，且選擇性極好。

圖7 靶向STAT6降解示意圖

圖8 KT - 621在所有經(jīng)評估的與疾病相關的人類細胞類型中均顯示出穩(wěn)定的降解效果

圖9 100倍的DC90下，KT-621在人PBMC蛋白組中具有極好的STAT6降解選擇性，未觀察到其他STAT的降解

圖10 KT-621具有極好的STAT6通路選擇性，未觀察到對任何其他STAT的影響

二是Kymera在臨床前測試中已經(jīng)通過靶向IL-4/IL-3通路證明了類似Dupilumab的作用機制。在2024年5月召開的美國皮膚病學會上，Kymera報告了一項臨床前研究工作，題目為“強效和選擇性口服STAT6降解劑可抑制人體細胞中的IL-4和IL-13功能，并阻斷特應性皮炎小鼠模型中的TH2炎癥”，強調(diào)人類遺傳學和dupilumab的臨床通路驗證都支持靶向STAT6。

圖11 KT-621在關鍵的人TH2細胞分析中完全阻斷IL-4/13功能，皮摩爾IC50低于IL-4Rα單克隆抗體dupilumab。

圖12 KT-621導致STAT6降解，在MC903特應性皮炎模型中強烈抑制體內(nèi)TH2炎癥的生物標志物，可與IL-4Rα單克隆抗體dupilumab相媲美。

憑借靶向STAT6蛋白逐漸成熟，STAT6是歷史上未被證實的IL-4/IL-13信號通路必需轉(zhuǎn)錄因子，也是TH2炎癥的核心驅(qū)動因素，再者STAT6基本是免疫系統(tǒng)作用，患者對靶向STAT6的藥物耐受性會更好，因此理論上STAT6靶點比上游JAK等靶點和STAT3靶點理論上安全性會好，相信布局STAT6研發(fā)管線的企業(yè)可以從中受益。

當然靶向STAT6藥物開發(fā)風險仍然存在。盡管臨床前數(shù)據(jù)表明藥物通過IL-4/IL-13通路具有類似Dupilumab的靶向性，但是還需要進行臨床驗證，另外迄今還沒有protac成藥，Kymera的KT-261成藥存在較大的不確定性，不能保證能夠復制Dupilumab的成功，因此需要謹慎布局STAT6靶點。

主要參考文獻

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5.https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Dupilumab_55078#top

6.https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.1611228113

7.https://www.researchgate.net/figure/STAT6-variants-lead-to-increased-STAT6-activity-in-HEK293-cells-and-Jurkat-T-cells-A_fig3_369088569

8.https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/03/Kymera_AAD-2024-Poster_STAT6.pdf

9.https://ichgcp.net/zh/clinical-trials-registry/NCT06673667

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