睪丸是男性生殖健康的基礎(chǔ)，在精子發(fā)生和雄性激素合成中起著關(guān)鍵作用。隨著年齡的增加，睪丸會(huì)逐漸衰老，從而導(dǎo)致睪酮缺乏和精子發(fā)生受損。然而，這其中的潛在機(jī)制目前仍不清楚。

2025年5月7日，來(lái)自中山大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志發(fā)表題為“Impaired ketogenesis in Leydig Cells drives testicular aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，與年輕小鼠相比，老齡小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞中編碼酮生成限制酶基因Hmgcs2的表達(dá)顯著降低。此外，年輕睪丸中酮體β-羥基丁酸和乙酰乙酸的濃度顯著高于老年睪丸，補(bǔ)充β-羥基丁酸可減輕睪丸間質(zhì)細(xì)胞衰老。

機(jī)制上，β-羥基丁酸通過(guò)促進(jìn)組蛋白乙酰化上調(diào)Foxo3a的表達(dá)，從而減輕間質(zhì)細(xì)胞衰老，促進(jìn)睪酮的產(chǎn)生，從而改善睪丸衰老。

為了研究睪丸衰老的表型變化和潛在機(jī)制，研究人員對(duì)2個(gè)月、8個(gè)月、16個(gè)月和24個(gè)月大的小鼠的睪丸進(jìn)行了SA-β-gal染色。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早在8個(gè)月大的時(shí)候SA-β-gal+細(xì)胞就出現(xiàn)了顯著的增加，并且在衰老過(guò)程中SA-β-gal+信號(hào)特異性地位于睪丸間質(zhì)，這表明間質(zhì)細(xì)胞比支持細(xì)胞和生殖細(xì)胞更容易衰老。

為了進(jìn)一步描述睪丸衰老過(guò)程中間質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)的老化相關(guān)變化，研究人員利用生信分析確定與睪丸間質(zhì)細(xì)胞衰老相關(guān)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——Hmgcs2，Hmgcs2是編碼酮生成限速酶的基因。

隨后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)老齡小鼠生酮相關(guān)酶，包括Acat、Hmgcs2和Hmgcl的表達(dá)顯著降低，這些結(jié)果表明老年睪丸間質(zhì)細(xì)胞的生酮功能受損。值得一提的是，與年輕睪丸相比，老年睪丸中β-羥基丁酸（BHB）和乙酰乙酸（AcAc）濃度也顯著降低。

接下來(lái)，研究人員探究了生酮功能受損是否會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞早衰，發(fā)現(xiàn)酮生成受損會(huì)導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)衰老表型。

隨后，研究人員構(gòu)造特異性敲除鼠模型，發(fā)現(xiàn)當(dāng)特異性敲除睪丸間質(zhì)細(xì)胞Hmgcs2的表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致年輕小鼠睪丸老化。

最后，研究人員想確定哪些生酮產(chǎn)物可能有助于改善衰老的睪丸間質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充BHB可改善衰老睪丸功能。從機(jī)制上說(shuō)，BHB通過(guò)促進(jìn)組蛋白乙酰化上調(diào)Foxo3a的表達(dá)，從而減輕間質(zhì)細(xì)胞衰老，促進(jìn)睪酮的產(chǎn)生，從而改善睪丸衰老

總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞是睪丸中最易衰老的細(xì)胞，并確定Hmgcs2是導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞衰老的的重要基因。此外，在年輕間質(zhì)細(xì)胞中敲除Hmgcs2會(huì)損害睪丸的生酮功能，導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞衰老并誘導(dǎo)睪丸老化。而通過(guò)基因編輯或飲食干預(yù)增強(qiáng)的生酮激活，可以緩解間質(zhì)細(xì)胞衰老，恢復(fù)睪丸功能。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59591-8