非小細胞肺癌（NSCLC）嚴重威脅全球人類健康，是癌癥致死的主要病因之一。多數患者確診時已處晚期，治愈難度大。早期可手術，患者術后復發率高，高達30%-55%，主要因手術時難以發現的微轉移灶。新輔助化療聯合免疫治療雖能改善手術效果，部分患者腫瘤可完全消退，延長無病生存期，但不同患者對該治療的敏感程度差異大，目前對造成這種差異的原因還不清楚。

2025年3月1日，北大等高校的研究人員和上海肺科醫院等醫院科室的醫生，共同發了一篇Cell，《單細胞圖譜揭示抗PD-1 治療的非小細胞肺癌的免疫異質性》，研究了NSCLC患者在接受抗PD - 1治療后的腫瘤免疫微環境（TIME）的異質性，以及這種異質性與治療效果和患者預后的關系。

先從Graphical abstract速覽一下要點：

（1）對234例接受抗PD-1治療的非小細胞肺癌患者的分析揭示了5種腫瘤免疫微環境亞型。

（2）自然殺傷細胞、記憶B細胞以及前體耗竭T細胞與主要病理緩解（MPR）相關。

（3）T細胞克隆擴增特征可識別非主要病理緩解（non-MPR）患者的異質性。

（4）前體耗竭T細胞（Texp）在與終末耗竭T細胞（Tex）相關細胞中的比例，與無復發生存期存在關聯。

研究方法

TIME在免疫治療效果中起關鍵作用，利用單細胞RNA和T細胞受體測序（scRNA/TCR-seq）技術能深入分析免疫細胞亞群，評估TIME的異質性。這項研究通過對234例接受新輔助免疫聯合化療的NSCLC患者進行研究，分析治療后腫瘤樣本的免疫細胞亞型和T細胞擴增特征，明確其與病理反應率和無復發生存期的聯系，為NSCLC患者的治療和分層管理提供參考。

研究結果

（1）確定五種TIME亞型：通過分析免疫細胞亞群的豐度，研究人員確定了五種不同的TIME亞型，分別為TIME - NK、TIME - BE、TIME - Teff、TIME - Treg和TIME - Mye。不同亞型的患者具有不同的主要病理反應（MPR）率，其中TIME - NK、TIME - BE和TIME - Teff亞型的患者MPR率較高。

（2）關鍵免疫細胞的作用：TIME - NK亞型患者富含FGFBP2 + NK/NK樣T細胞，這些細胞可能通過增強細胞毒性促進腫瘤消退；TIME - BE亞型患者的B細胞聚集形成三級淋巴結構（TLSs），成熟的TLSs與免疫治療反應的改善有關；TIME - Teff和TIME - Treg亞型患者的T細胞亞群存在顯著差異，TIME - Teff患者富含效應T細胞，而TIME - Treg患者富含調節性T細胞（Tregs）和終末耗竭T細胞。

（3）T細胞擴增模式與預后的關系：研究發現，非MPR患者的T細胞擴增存在異質性，Treg和Tex相關細胞的差異擴增影響治療效果。此外，前體耗竭T細胞（Texp細胞）在Tex相關細胞中的比例與無復發生存期（RFS）顯著相關，該比例越高，患者的復發風險越低。

思考

這篇論文在非小細胞肺癌免疫治療研究方面有諸多創新，主要體現在研究規模（一般的研究不超過30 例患者，而這項研究跟蹤了334 例患者）、發現新的免疫細胞關聯（確定了五種不同的TIME 亞型）、揭示T 細胞異質性（非MPR 患者的不同亞組在T 細胞擴增狀態上存在顯著差異）及提出新的預測指標（前體耗竭T 細胞）等方面，為該領域帶來了新的認知和思路！