近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領(lǐng)域迎來系列進(jìn)展。Phio Pharmaceuticals公司用于治療皮膚癌的RNA干擾（RNAi）療法在早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)亮眼，9名皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cSCC）患者中有5人達(dá)到病理學(xué)完全緩解或接近完全緩解。Arbutus Biopharma公司的RNAi療法imdusiran與免疫治療藥物聯(lián)合使用時(shí)，可在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者中實(shí)現(xiàn)功能性治愈。美國(guó)FDA接受了Wegovy（司美格魯肽）口服劑型的新藥申請(qǐng)（NDA），預(yù)計(jì)將在2025年第四季度完成審評(píng)。

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PH-762：公布1b期臨床試驗(yàn)第三個(gè)隊(duì)列的數(shù)據(jù)

Phio Pharmaceuticals公司公布了其RNAi療法PH-762在治療皮膚癌的1b期臨床試驗(yàn)中的積極結(jié)果。PH-762是利用該公司專有的INTASYL基因沉默技術(shù)開發(fā)的化合物，旨在沉默與各種類型皮膚癌有關(guān)編碼PD-1的基因。

截至目前，共有10名皮膚癌患者接受了治療，包括9名cSCC患者和1名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。在第36天（計(jì)劃進(jìn)行腫瘤切除的時(shí)間），9名cSCC患者中有4人觀察到病理學(xué)完全緩解（即100%腫瘤清除），1名患者接近完全緩解（>90%清除），1名患者達(dá)到部分緩解（>50%清除）。其余3名cSCC患者和1名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者則未達(dá)到顯著緩解（<50%清除），沒有患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。安全性方面，接受瘤內(nèi)注射PH-762治療的患者未出現(xiàn)任何劑量限制性毒性或臨床相關(guān)的治療伴發(fā)不良事件。PH-762在各劑量遞增隊(duì)列的所有入組患者中均表現(xiàn)出良好的耐受性。

Imdusiran：公布2a期聯(lián)合治療試驗(yàn)數(shù)據(jù)

Arbutus Biopharma公司在2025年歐洲肝病研究協(xié)會(huì)（EASL）會(huì)議上公布了針對(duì)慢性HBV感染患者開展的2a期臨床試驗(yàn)IM-PROVE II的數(shù)據(jù)。在整個(gè)治療期間，接受穩(wěn)定的核苷類似物（NA）治療，并聯(lián)合每8周一次60 mg imdusiran、持續(xù)24周治療的患者，分別接受以下三種治療：A組，T細(xì)胞刺激免疫治療藥物VTP-300；B組，安慰劑；C組，VTP-300聯(lián)合低劑量納武利尤單抗。Imdusiran是一款在研RNAi療法，旨在減少包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）在內(nèi)的所有HBV病毒蛋白和抗原，這被認(rèn)為是能夠重新喚醒患者免疫系統(tǒng)對(duì)病毒作出反應(yīng)的關(guān)鍵先決條件。Imdusiran使用Arbutus的新型共價(jià)偶聯(lián)GalNAc遞送技術(shù)靶向肝細(xì)胞，可實(shí)現(xiàn)皮下遞送。

此次公布的結(jié)果顯示，imdusiran與VTP-300和低劑量納武利尤單抗聯(lián)合使用時(shí)，可在慢性HBV感染患者中實(shí)現(xiàn)功能性治愈。C組中，有3名患者在治療結(jié)束時(shí)（第48周）實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除并發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換。C組基線HBsAg低于1000 IU/mL的患者中有25%（2/8）達(dá)到功能性治愈，該組的整體功能性治愈率為15.3%（2/13）。大多數(shù)接受imdusiran治療的患者在隨訪期間HBsAg水平持續(xù)低于治療前水平。與B組相比，更多A組患者即使未實(shí)現(xiàn)功能性治愈也能成功停用NA藥物。安全性方面，聯(lián)合使用imdusiran、VTP-300及低劑量納武利尤單抗的耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、死亡或提前終止治療的情況。此外，也未觀察到免疫相關(guān)不良事件，包括甲狀腺異常等情況。

司美格魯肽口服劑型：FDA已受理其新藥申請(qǐng)

諾和諾德（Novo Nordisk）宣布，美國(guó)FDA已受理為GLP-1受體激動(dòng)劑每日一次、25 mg口服劑型遞交的NDA，擬用于患有肥胖癥、或伴有一種或多種合并癥的超重成人的長(zhǎng)期體重管理，以及用于降低肥胖或超重的心血管疾病成人患者發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)。新聞稿指出，若獲批準(zhǔn)，Wegovy將成為首個(gè)用于長(zhǎng)期體重管理的口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）制劑。FDA預(yù)計(jì)將在2025年第四季度完成這一新藥申請(qǐng)的審評(píng)。

此次FDA申請(qǐng)基于OASIS 4研究結(jié)果。OASIS 4是一項(xiàng)為期64周的隨機(jī)對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估每日一次口服25 mg司美格魯肽在307名肥胖（BMI≥30 kg/m2）或伴有一種或多種合并癥的超重（BMI≥27 kg/m2）成人中的療效與安全性。該試驗(yàn)排除了糖尿病患者。去年發(fā)布的試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服司美格魯肽組的受試者平均體重減輕13.6%，而安慰劑組為2.2%（估算治療差值為–11.4個(gè)百分點(diǎn)；95% CI：–13.9至–9；P<0.0001）。

限于篇幅，本文僅針對(duì)部分重要進(jìn)展做簡(jiǎn)單介紹。歡迎讀者長(zhǎng)按/掃描以下二維碼，申請(qǐng)獲取含有完整表格整理的《2025年5月第2期TIDES療法進(jìn)展盤點(diǎn)》。

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參 考資料：

[1] Arbutus Presents Clinical Trial Data from its Two HBV Assets, Imdusiran and AB-101, at the European Association for the Study of the Liver (EASL) Congress 2025. Retrieved May 9, 2025, from https://investor.arbutusbio.com/news-releases/news-release-details/arbutus-presents-clinical-trial-data-its-two-hbv-assets

[2] Phio Pharmaceuticals Announces Positive Pathology Results in Third Cohort in INTASYL PH-762 Skin Cancer Clinical Trial. Retrieved May 9, 2025, from https://phiopharma.com/phio-pharmaceuticals-announces-positive-pathology-results-in-third-cohort-in-intasyl-ph-762-skin-cancer-clinical-trial/

[3] FDA accepts filing application for oral semaglutide 25 mg, which if approved, would be the first oral GLP-1 treatment for obesity. Retrieved May 2, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-accepts-filing-application-for-oral-semaglutide-25-mg-which-if-approved-would-be-the-first-oral-glp-1-treatment-for-obesity-302445232.html

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