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劑量減半與停藥沒有差異！

撰文丨范智華

類風濕關節炎（RA）是一種以關節軟骨侵蝕為主要表現的全身性自身免疫性疾病，病變可累及所有含滑膜的關節，以手、足最常見。其病理特征是滑膜增生和向外生長，增生的炎癥組織（血管肉芽翳）破壞關節和關節周圍組織，引起關節畸形和功能障礙。

據悉，全球各人種總發病率為1%~2%，30~50歲為發病高峰。在我國，RA患病率約為0.2-0.4%，基于我國龐大的人口基數，有不少患者飽受RA之苦[1]。

RA治療百花齊放，怎樣才算完全緩解？

目前，改善疾病的抗風濕藥物（DMARDs）是治療RA的常規治療，可以減緩疾病進展并提供癥狀緩解。RA治療方案可以包括常規合成DMARD（csDMARD）、生物DMARD或靶向合成DMARD（tsDMARD）。其中，常見的csDMARD包括甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SSZ）和羥氯喹（HCQ）等抗瘧藥，而生物DMARD通常包括腫瘤壞死因子抑制劑或非腫瘤壞死因子抑制劑。csDMARDs是第一個批準用于RA治療的DMARD藥物，是RA最常用的處方治療，并且價格較為便宜。

的確，隨著RA治療的進展，越來越多的患者獲得了臨床緩解。那么，RA患者的臨床緩解如何定義呢？

指南指出，符合以下6項中5項或5項以上并至少連續2個月者考慮為臨床緩解：

1.晨僵時間低于15min；

2.無疲勞感；

3.無關節疼痛；

4.無關節壓痛或活動時無關節痛；

5.無關節或腱鞘腫脹；

6.ESR（魏氏法）女性＜30mm/1h，男性＜20mm/1h[2]。

指南建議這些臨床緩解的患者減少csDMARDs的劑量[2]。考慮到長期csDMARDs的不良反應及患者的生育需求等問題，部分患者也不可避免地產生了停藥需求。雖然減少csDMARDs的劑量與全劑量治療相比更容易出現復發，但也有一定患者減量后維持了緩解。

持續緩解后是否可以停藥？停藥是否安全？

那么，停藥是否安全？有多高的復發風險？基于此背景，挪威的Siri Lillegraven等學者在一項隨機、開放標簽試驗中評估了在疾病控制良好的RA患者中，停用csDMARDs與繼續使用半劑量csDMARDs相比，12個月內疾病活動發作的風險[3]。該研究發表在了

JAMA

JAMA Network

這項隨機、開放標簽試驗納入了根據美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟2010年標準確診的成年（18-80歲）RA，根據疾病活動評分（DAS；范圍，0-10，分數越高表示疾病活動越大）確定持續緩解，且納入前至少接受了12個月或更長的疾病緩解。

在第一研究期（2013年6月17日入組至2018年6月18日），患者被分配到半劑量或全劑量的csDMARDs。將藥物減至半劑量并在一年內保持無發作的患者有資格進入第二（當前）研究期（2020年6月26日最后一次訪問），并被隨機分配到csDMARD停藥或繼續半劑量。每4個月隨訪一次，如果疾病活動增加，則增加隨訪次數。如果研究期間疾病復發，則恢復全劑量的csDMARD。

研究的主要終點是在12個月的隨訪期間，停用csDMARDs或維持穩定的半劑量在疾病發作方面的優勢。發作被定義為DAS大于1.6，DAS變化大于或等于0.6個單位，以及2個或更多關節的腫脹。

次要終點包括發作后達到緩解、放射學進展（van der Heijde的Sharp評分每年變化≥1個單位）和不良事件，根據情況使用邏輯或線性混合效應模型進行分析。

主要和次要療效分析是在參加1次或更多療效評估的隨機患者中進行的，對沒有重大方案偏差的患者和使用MTX單藥的患者進行主要終點的穩健性分析。

劑量減半與停藥沒有差異！

在第1期研究中隨機接受半劑量治療的78名患者中，有56人有資格參加本次研究，停止與持續半劑量抗風濕治療的患者的基線特征無顯著性差異。停用csDMARD的26名患者中有10名（38.5%）在12個月內出現復發，而繼續使用半劑量的30名患者中有5名（16.7%）出現復發[RD，21.5%（95%CI，?3.4%to 49.7%）]。全部受試者和甲氨蝶呤單藥使用者的復發風險相似。在停藥組中，復發者的中位時間為179天，半劑量組為133天。

在復發后的首次隨訪中，停藥組10名患者中有8名[RD，80.0%（95%CI，44.4%-97.5%）]，半劑量組3名患者中有2名[RD，66.7%（95%CI，9.5%-99.2%）]重新獲得了DAS緩解。84.0%停止治療的患者和69.0%繼續半劑量治療的患者沒有出現放射性關節損傷進展[RD，13.9%（95%CI，-10.6%-38.3%）]。停藥組的不良事件總數為22例，半劑量組為26例，包括1例嚴重不良事件（感染）。

對于在接受半劑量csDMARD治療時持續緩解的RA患者，在疾病發作風險方面，沒有發現繼續使用csDMARD半劑量優于停藥。盡管停藥組觀察到的復發次數較高，但大多數患者實現了1年或更長時間的無藥物緩解。數據表明，停用csDMARD在某些患者中可能是可行的，并且建議對無DMARD治療的患者進行結構化隨訪，因為大多數復發患者在重新開始全劑量csDMARD后重新獲得緩解。

總的來說，該研究結果為臨床緩解的RA患者如何治療提供了思路，比起減量，停藥似乎是一種更為經濟且副作用更小的治療方式，期待更多臨床研究以證實這一發現。

參考文獻：

[1]史占軍,呂厚山,許建中,等.類風濕關節炎的診斷與治療骨科專家共識[J].中國醫學前沿雜志(電子版),2013,5(03):49-52.

[2]Singh J A,Saag K G,Bridges S J,et al.2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J].Arthritis Rheumatol,2016,68(1):1-26.DOI:10.1002/art.39480.

[3]Lillegraven S,Paulshus S N,Aga A B,et al.Discontinuation of Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis and Excellent Disease Control[J].JAMA,2023,329(12):1024-1026.DOI:10.1001/jama.2023.0492.

本文來源：醫學界風濕免疫頻道

責任編輯：葉子

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