內(nèi)皮細胞衰老是心血管衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素，但對其在體內(nèi)的誘導(dǎo)機制知之甚少。

2025年5月12日，來自蘇黎世大學(xué)的研究團隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Gut microbiota-dependent increase in phenylacetic acid induces endothelial cell senescence during aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，腸道細菌代謝物苯乙酸 (PAA) 可通過誘導(dǎo)線粒體功能障礙來觸發(fā)內(nèi)皮細胞衰老，而補充有益健康的短鏈脂肪酸，例如乙酸鹽，可改善心血管衰老。

研究人員首先利用靶向代謝組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)老年小鼠的血漿苯乙酸（PAA)和苯乙酰谷氨酰胺（PAGln)水平顯著高于年輕小鼠，宏基因組分析顯示，與年齡相關(guān)的產(chǎn)生 PAA 的微生物途徑增加與梭菌 ASF356 (Clos) 呈正相關(guān)。TwinsUK人類隊列的數(shù)據(jù)也觀察到了類似的趨勢，即PAA和PAGln的水平隨著年齡增加而升高。

隨后，研究人員探究了補充梭菌ASF356 是否可以通過升高 PAA 水平引發(fā)年輕小鼠主動脈內(nèi)皮衰老和功能障礙，通過口服管飼法將梭菌ASF356（Clos）定植于抗生素預(yù)處理的小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠相比，飼喂ASF356導(dǎo)致小鼠血漿中 PAA 增加約 3.15 倍，PAGln 增加約 1.7 倍，證實了該細菌在體內(nèi)具有代謝生成 PAA 和 PAGln 的能力。

隨后，研究人員用外源性 PAA 處理人主動脈內(nèi)皮細胞，并在體外將它們與復(fù)制性衰老內(nèi)皮細胞進行了比較。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAA 處理的內(nèi)皮細胞表現(xiàn)出衰老表型并加劇了衰老樣指標，與復(fù)制性衰老內(nèi)皮細胞相似。這些數(shù)據(jù)表明，PAA 可誘發(fā)內(nèi)皮細胞過早衰老。

從機制上說，PAA通過產(chǎn)生過量的過氧化氫誘導(dǎo)線粒體功能障礙以及損害內(nèi)皮細胞的血管生成能力等途徑，發(fā)揮促內(nèi)皮細胞衰老作用。

先前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的糞便中乙酸鹽水平明顯低于年輕小鼠。為了測試乙酸鹽的抗衰老潛力，最后研究人員用乙酸鈉處理暴露于 PAA 的衰老內(nèi)皮細胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙酸鹽改善了衰老細胞的衰老并促進增殖，例如減少SA-β-半乳糖苷酶陽性細胞，逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)變，上調(diào)hTERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶）表達，同時減少了γ-H2A.X磷酸化造成的DNA損傷。

總的來說，該研究結(jié)果表明，梭菌ASF356產(chǎn)生的PAA是衰老過程中內(nèi)皮細胞衰老和血管生成功能障礙的關(guān)鍵因素。機制上，PAA通過產(chǎn)生過量的過氧化氫誘導(dǎo)線粒體功能障礙以及損害內(nèi)皮細胞的血管生成能力等途徑，發(fā)揮促內(nèi)皮細胞衰老作用。值得一提的是，乙酸鹽作為一種具有促血管生成潛力的衰老和氧化還原穩(wěn)態(tài)劑，有望改善老年人心血管功能。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00864-8