內皮細胞衰老是心血管衰老的關鍵驅動因素，但對其在體內的誘導機制知之甚少。

2025年5月12日，來自蘇黎世大學的研究團隊在Nature Aging雜志發表題為“Gut microbiota-dependent increase in phenylacetic acid induces endothelial cell senescence during aging”的文章。

該研究發現，腸道細菌代謝物苯乙酸 (PAA) 可通過誘導線粒體功能障礙來觸發內皮細胞衰老，而補充有益健康的短鏈脂肪酸，例如乙酸鹽，可改善心血管衰老。

研究人員首先利用靶向代謝組學技術，發現老年小鼠的血漿苯乙酸（PAA)和苯乙酰谷氨酰胺（PAGln)水平顯著高于年輕小鼠，宏基因組分析顯示，與年齡相關的產生 PAA 的微生物途徑增加與梭菌 ASF356 (Clos) 呈正相關。TwinsUK人類隊列的數據也觀察到了類似的趨勢，即PAA和PAGln的水平隨著年齡增加而升高。

隨后，研究人員探究了補充梭菌ASF356 是否可以通過升高 PAA 水平引發年輕小鼠主動脈內皮衰老和功能障礙，通過口服管飼法將梭菌ASF356（Clos）定植于抗生素預處理的小鼠體內。結果發現，與對照小鼠相比，飼喂ASF356導致小鼠血漿中 PAA 增加約 3.15 倍，PAGln 增加約 1.7 倍，證實了該細菌在體內具有代謝生成 PAA 和 PAGln 的能力。

隨后，研究人員用外源性 PAA 處理人主動脈內皮細胞，并在體外將它們與復制性衰老內皮細胞進行了比較。 結果發現，PAA 處理的內皮細胞表現出衰老表型并加劇了衰老樣指標，與復制性衰老內皮細胞相似。這些數據表明，PAA 可誘發內皮細胞過早衰老。

從機制上說，PAA通過產生過量的過氧化氫誘導線粒體功能障礙以及損害內皮細胞的血管生成能力等途徑，發揮促內皮細胞衰老作用。

先前的研究結果發現，老年小鼠的糞便中乙酸鹽水平明顯低于年輕小鼠。為了測試乙酸鹽的抗衰老潛力，最后研究人員用乙酸鈉處理暴露于 PAA 的衰老內皮細胞。結果發現，乙酸鹽改善了衰老細胞的衰老并促進增殖，例如減少SA-β-半乳糖苷酶陽性細胞，逆轉衰老相關的形態學轉變，上調hTERT（端粒酶逆轉錄酶）表達，同時減少了γ-H2A.X磷酸化造成的DNA損傷。

總的來說，該研究結果表明，梭菌ASF356產生的PAA是衰老過程中內皮細胞衰老和血管生成功能障礙的關鍵因素。機制上，PAA通過產生過量的過氧化氫誘導線粒體功能障礙以及損害內皮細胞的血管生成能力等途徑，發揮促內皮細胞衰老作用。值得一提的是，乙酸鹽作為一種具有促血管生成潛力的衰老和氧化還原穩態劑，有望改善老年人心血管功能。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00864-8