撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是導致缺血性心臟病死亡的主要病理因素，其主要由巨噬細胞介導的脂質堆積和炎癥過程所驅動。傳統的心血管藥物療法靶向這些病理機制，但往往療效有限。因此，有必要開發能夠有效減少脂質堆積和炎癥，并具有最小化毒性作用的抗動脈粥樣硬化創新藥物。

近日，上海交通大學 醫學院附屬瑞金醫院崔文國、楊克團隊及云南大學附屬醫院楊瑩團隊（陳輝為第一作者）在Advanced Science期刊發表了題為：Decursin-Loaded Nanovesicles Target Macrophages Driven by the Pathological Process of Atherosclerosis 的研究論文。

該研究成功開發了全球首款基于傳統中藥成分的動脈粥樣硬化靶向納米遞送系統——ALD@EM，克服了 decursin 等天然成分的應用瓶頸，開創性地利用了疾病自身的病理生理特點來實現藥物的精準靶向遞送，為動脈粥樣硬化的靶向治療提供了新策略。

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，對包括缺血性心臟病和中風在內的重大心血管事件有重大影響。動脈粥樣硬化的病理生理學機制復雜，主要涉及血管內皮損傷、脂質堆積以及炎癥反應的自我延續循環，這些因素共同促使動脈粥樣硬化斑塊的形成和進展。

在臨床上，他汀類藥物是動脈粥樣硬化的一線治療藥物，其主要作用機制是抑制膽固醇合成并降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。然而，多項大規模臨床試驗發現，他汀類藥物的使用存在潛在風險，包括增加糖尿病風險以及腎功能不全患者禁用。此外，不同種族人群的藥物耐受性的差異也限制了其廣泛適用性。

新興的抗炎療法，例如靶向 IL-1β 的單克隆抗體卡那單抗（Canakinumab），已被證明在降低心血管事件風險方面有效，且不會影響低密度脂蛋白膽固醇水平。然而，包括敗血癥和肺炎在內的嚴重感染風險限制了其臨床應用。

無論是降脂治療，還是抗炎治療，都有可能因給藥途徑而引發全身性毒性反應。因此，在心血管領域，開發既有效又安全的新型抗動脈粥樣硬化藥物，尤其是那些能夠靶向斑塊遞送的藥物，仍然是一個關鍵挑戰。

在這項研究中，研究團隊從傳統中藥當歸的根部提取了一種活性單體——decursin，研究團隊證實了其可直接與蛋白激酶Cδ（PKCδ）相互作用，抑制巨噬細胞中的脂質積累和炎癥反應，在體外表現出低細胞毒性，在體內則幾乎無毒副作用。然而，decursin 的半衰期較短，限制了其臨床應用潛力。

為解決 decursin 半衰期短的問題，研究團隊進一步開發了一種專門針對動脈粥樣硬化病理生理學的靶向級聯藥物遞送系統——ALD@EM。該遞送系統在納米囊泡外層插入 ICAM-1 與 VCAM-1 抗體，對動脈斑塊進行定位，幫助其在血流中先鎖定受損內皮；在中層包埋低密度脂蛋白（LDL）顆粒，借助動脈斑塊對膽固醇的“化學趨膚”倒流至核心；最內層則披覆凋亡內皮細胞膜，激活巨噬細胞內吞囊泡，從而瞬時釋放其中攜帶的 decursin，讓 decursin 的有效濃度在斑塊處放大數十倍。ALD@EM 遞送系統顯著增加了動脈斑塊內 decursin 的蓄積和治療效果，大幅減少了脂質沉積和斑塊炎癥。

總的來說，這項研究成功地將傳統中藥的活性成分與前沿納米生物技術相結合，開發出的 ALD@EM 納米囊泡遞送系統，不僅克服了 decursin 等天然成分的應用瓶頸，還開創性地利用了疾病自身的病理生理特點來實現藥物的精準靶向遞送，為動脈粥樣硬化的靶向治療提供了新策略。

論文鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202417489