人體腸道內(nèi)棲息著數(shù)萬億微生物，它們不僅協(xié)助消化食物，更在免疫系統(tǒng)塑造中扮演關(guān)鍵角色。但一個(gè)問題始終未解：在復(fù)雜的微生物群落中，宿主能否在“茫茫菌海”中選擇性識(shí)別并管理特定細(xì)菌？

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，成功揭示了一種宿主與腸道菌群互作的新機(jī)制。

01

靠“細(xì)菌身份證”識(shí)別敵友

研究團(tuán)隊(duì)采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，對(duì)比無菌小鼠與普通小鼠的腸道黏膜樣本，發(fā)現(xiàn)一種名為APOL9的蛋白在正常小鼠腸道中顯著高表達(dá)，且主要由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生。

通過團(tuán)隊(duì)獨(dú)創(chuàng)的“APOL9-seq”技術(shù)（結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)與微生物組測(cè)序），研究人員意外發(fā)現(xiàn)，APOL9及其人類同源蛋白APOL2能特異性結(jié)合一類常見的腸道細(xì)菌——擬桿菌目（Bacteroidales）。

機(jī)制研究表明，APOL9的識(shí)別能力依賴于細(xì)菌表面一種特殊的脂質(zhì)分子神經(jīng)酰胺-1-磷酸（Cer1P）。當(dāng)通過基因編輯去除分子合成通路后，APOL9與細(xì)菌就不再結(jié)合。該研究首次證實(shí)，宿主能通過細(xì)菌特征性脂質(zhì)標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)選擇性“身份識(shí)別”。

02

揭示主動(dòng)塑造菌群的新范式

與傳統(tǒng)抗菌蛋白不同，APOL9并不殺死目標(biāo)細(xì)菌，而是誘導(dǎo)其釋放外膜囊泡（OMVs），這些納米級(jí)囊泡滿載細(xì)菌分子，可被宿主免疫系統(tǒng)捕獲并用于增強(qiáng)免疫防御。

具體來說，OMVs能激活干擾素-γ（IFN-γ）信號(hào)通路，并提升腸道細(xì)胞表面MHC-II分子的表達(dá)，從而訓(xùn)練一類特殊的CD4+CD8αα+T細(xì)胞，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)。

為驗(yàn)證APOL9的生理功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了APOL9基因敲除小鼠，并使其感染沙門氏菌。這些小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)菌擴(kuò)散能力和更高的死亡率。而補(bǔ)充OMVs后，感染癥狀顯著改善，免疫應(yīng)答明顯增強(qiáng)。

▲APOL9通過結(jié)合Cer1P分子誘導(dǎo)OMVs釋放并激活I(lǐng)FN-γ-MHC-II通路，以增強(qiáng)腸道黏膜免疫。

03

開辟新路徑

腸道不僅是消化吸收的場(chǎng)所，更是宿主與微生物共同編織的精密免疫網(wǎng)絡(luò)的核心。破譯其中的分子密碼，將為人類健康帶來深遠(yuǎn)影響。

該研究首次闡明宿主蛋白可通過識(shí)別細(xì)菌脂質(zhì)標(biāo)志物，觸發(fā)有益的免疫反應(yīng)；同時(shí)揭示了一種主動(dòng)塑造菌群的新范式——宿主并非被動(dòng)容忍微生物，而是可以通過主動(dòng)的分子“對(duì)話”實(shí)現(xiàn)腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡。該發(fā)現(xiàn)為開發(fā)“菌群-免疫”協(xié)同調(diào)控的下一代療法開辟了新路徑。

APOL9與Cer1P的特異性結(jié)合，提示宿主與微生物在長(zhǎng)期共進(jìn)化中形成了高度適配的分子“對(duì)話語言”。未來，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步探索人類APOL2蛋白的功能，以及如何通過調(diào)控這一通路增強(qiáng)腸道免疫屏障。

來源：中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所

責(zé)任編輯：曹旸