題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

代謝功能障礙相關脂肪肝病（MASLD），是全球最常見的慢性肝病之一，影響全球約40%的成年人，也是中國發病率最高的慢性肝病類型。其可進一步發展為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），MASH特征是肝細胞死亡、炎癥和纖維化，增加了肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的風險。目前，治療脂肪肝的選擇非常有限。

成纖維細胞生長因子21（FGF21），是一種由肝臟分泌的激素，具有調節代謝和能量平衡的重要作用。FGF21通過其受體復合物發揮作用，包括FGF受體和KLB受體，其中KLB是組織對FGF21作出反應的必要條件。

此前研究顯示，FGF21給藥治療可降低動物模型肝臟脂肪含量，并逆轉肝細胞損傷。然而，尚不清楚FGF21作用背后的機制。

2025年5月13日，美國愛荷華大學的研究人員在"Cell Metabolism"期刊上發表了一篇題為" FGF21 reverses MASH through coordinated actions on the CNS and liver "的研究論文。

研究顯示，FGF21能夠作用于中樞神經系統和肝臟，降低肝臟甘油三酯、膽固醇水平，抑制肝臟從頭脂肪生成，并減少肝細胞損傷和纖維化，從而逆轉MASH。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究人員通過兩種飲食誘導小鼠MASH模型，來模擬輕度和重度MASH，通過基因敲除、RNA測序、組織學分析等手段，分析了FGF21如何通過作用于中樞神經系統和肝臟來逆轉MASH。

結果發現，FGF21治療能顯著降低MASH模型小鼠的肝臟甘油三酯和膽固醇水平，并改善肝臟狀態，包括減少脂肪變性、肝細胞損傷和纖維化。

進一步分析發現，FGF21通過作用于中樞神經系統的谷氨酸能神經元來降低肝臟甘油三酯水平，FGF21在中樞神經系統中增加交感神經活動，抑制肝臟從頭脂肪生成，從而降低肝臟甘油三酯水平。

此外，FGF21通過直接作用于肝細胞來降低肝臟膽固醇水平，FGF21能夠直接作用于肝細胞，促進膽固醇向膽汁中排出。

圖：論文截圖

對FGF21受體復合物分析發現，在敲除KLB受體的肝細胞中，FGF21降低膽固醇的作用消失，而僅在表達KLB時，FGF21能夠降低肝臟膽固醇水平。

研究指出，FGF21通過協調作用于中樞神經系統和肝臟來逆轉MASH，其對肝臟甘油三酯和膽固醇水平的降低作用是通過不同的機制實現的，結果闡明了腦-肝軸受FGF21調控，從而逆轉MASH。

綜上，這項研究不僅揭示了FGF21在改善MASH中的作用機制，還為開發新的治療MASH的藥物提供了重要的理論基礎。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.014

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