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免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB，如PD-1/PD-L1抑制劑）療法通過激活T細(xì)胞殺傷腫瘤，但許多患者因腫瘤微環(huán)境（TME）中樹突狀細(xì)胞（DC）功能受抑制而耐藥。STAT3和STAT5是調(diào)控免疫應(yīng)答的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，但其在DC中的相互作用，及對ICB療效的影響此前未知。

5月14日，密歇根大學(xué)鄒偉平教授與王少萌教授團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表重要研究成果，首次闡明STAT3通過抑制JAK2-STAT5信號(hào)通路負(fù)向調(diào)控DC功能，揭示免疫耐受形成的新機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)出基于PROTAC技術(shù)的STAT3靶向降解劑，克服傳統(tǒng)小分子抑制劑的選擇性局限，為克服ICB耐藥提供了創(chuàng)新性解決方案。該研究從機(jī)制探索到治療轉(zhuǎn)化形成完整閉環(huán)，為實(shí)體瘤免疫治療開辟了新方向。

研究人員首先分析了接受ICB治療的癌癥患者的腫瘤組織的RNA測序數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STAT5和STAT3的轉(zhuǎn)錄途徑與T細(xì)胞免疫相關(guān)，并與ICB的臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)。對ICB有反應(yīng)的患者表現(xiàn)出更高的STAT5信號(hào)和更低的STAT3信號(hào)。這表明ICB能夠重新編程DC中STAT3和STAT5的相互作用，激活T細(xì)胞免疫，從而影響ICB的療效。

圖1. STAT5和STAT3在ICB中的作用

隨后，研究人員利用基因編輯技術(shù)敲除STAT3，并使用小分子抑制劑抑制STAT3信號(hào)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲除STAT3或使用藥物抑制STAT3信號(hào)，可以激活1型樹突細(xì)胞（DC1），引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤T細(xì)胞免疫反應(yīng)。說明靶向抑制STAT3信號(hào)可以增強(qiáng)DC的功能，從而提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖2. STAT3抑制DC1介導(dǎo)的免疫

“STAT3作為癌癥靶點(diǎn)被廣泛熟知，我們的研究揭示了一種全新的免疫檢查點(diǎn)耐藥機(jī)制。”論文通訊作者王少萌表示，“考慮到STAT3是一種難成藥靶點(diǎn)，我們的方法是招募體內(nèi)的蛋白降解系統(tǒng)來降解它。”

接下來，研究人員設(shè)計(jì)兩種新型STAT3降解劑SD-36和SD-2301，通過招募E3泛素連接酶，特異性降解STAT3蛋白。在小鼠模型中，研究人員給小鼠接種腫瘤細(xì)胞，然后使用STAT3降解劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤模型中，STAT3降解劑治療顯著抑制了腫瘤生長，提高了小鼠的存活率。

圖3. STAT3降解劑可用于治療晚期腫瘤

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些降解劑能夠增強(qiáng)DC的成熟和功能，提高T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖4. DC中STAT3降解可增強(qiáng)免疫反應(yīng)

最后，研究人員分析了人類卵巢癌組織中的DC，評估了STAT3降解劑對人類免疫細(xì)胞的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類卵巢癌組織中，STAT3降解劑能夠增加多功能性T細(xì)胞的數(shù)量，表明其可能增強(qiáng)人類T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

通過上述實(shí)驗(yàn)，研究人員揭示了STAT3和STAT5在DC中的平衡對ICB療效的重要性，并提出了一種新的癌癥免疫治療策略——通過靶向降解STAT3來增強(qiáng)DC的功能，從而提高ICB療法的療效。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的癌癥治療藥物提供了理論基礎(chǔ)，并可能對提高癌癥患者的治療效果產(chǎn)生重大影響。

“我們的下一步是選擇最優(yōu)的STAT3降解劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，我們希望這些分子能夠幫助大量患者。”論文通訊作者鄒偉平表示。

參考資料：

[1]Jiajia Zhou et al. STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity. Nature（2025）

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09000-3

[2]https://medicalxpress.com/news/2025-05-interplay-key-proteins-cancer-treatment.html

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