// 前 言 //

隨著乳腺癌治療進(jìn)入慢病管理時(shí)代，臨床需求已從單純追求療效向延長(zhǎng)生存、提升患者體驗(yàn)和保障生活質(zhì)量多維度轉(zhuǎn)變。近年來(lái)，圍繞劑型改良的新藥開(kāi)發(fā)模式在政策推動(dòng)和臨床需求雙重驅(qū)動(dòng)下迅速發(fā)展，作為2.2類新藥的戈舍瑞林微球注射劑，通過(guò)應(yīng)用第二代微球技術(shù)，在保障療效的同時(shí)，優(yōu)化患者體驗(yàn)與長(zhǎng)效制劑藥代動(dòng)力學(xué)特性，開(kāi)啟了促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療的新篇章。

中國(guó)乳腺癌患者特點(diǎn)與OFS治療未滿足需求

乳腺癌是我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。2022年，中國(guó)乳腺癌新發(fā)病例達(dá)35.72萬(wàn)例1，確診時(shí)的中位年齡為47歲2，且呈現(xiàn)出發(fā)病年齡年輕化的趨勢(shì)。乳腺癌是一種具有多種分子特征的異質(zhì)性疾病，根據(jù)分子分型，激素受體陽(yáng)性（hormone receptor positive，HR+）乳腺癌是最常見(jiàn)的亞型，約占所有乳腺癌患者的70%3，占絕經(jīng)前乳腺癌患者的80%4。年輕乳腺癌患者往往伴隨更高的生物學(xué)侵襲性、更強(qiáng)的治療需求及更高的心理負(fù)擔(dān)，通常面臨著更加復(fù)雜的治療需求，包括保留生育能力、減少治療副作用以及提高生活質(zhì)量等，因此，對(duì)治療手段的安全性、療效性及用藥體驗(yàn)提出了更高要求。

在絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者的輔助治療中，卵巢功能抑制（Ovarian Function Suppression, OFS）聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為標(biāo)準(zhǔn)方案。SOFT和TEXT研究均證實(shí)，OFS聯(lián)合治療可為這類患者帶來(lái)顯著的生存獲益，尤其在接受過(guò)輔助化療的患者中效果更加明顯5。促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）作為OFS的主要手段之一，經(jīng)國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦已成為絕經(jīng)前HR+早期乳腺癌OFS的首選6。其中，戈舍瑞林因其較強(qiáng)的循證基礎(chǔ)與廣泛的真實(shí)世界使用經(jīng)驗(yàn)，已成為臨床優(yōu)選7,8。但傳統(tǒng)制劑在注射體驗(yàn)、患者依從性等方面仍存在改善空間，于是戈舍瑞林微球作為一款基于原有活性成分優(yōu)化的2.2類改良型新藥，應(yīng)運(yùn)而生。

2.2類改良型新藥的臨床價(jià)值與意義

隨著臨床對(duì)個(gè)體化治療、安全性以及依從性需求的不斷提高，基于已有活性成分進(jìn)行優(yōu)化的改良型新藥成為研究熱點(diǎn)。按照國(guó)家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)分類， 2.2類新藥是指在已有活性成分基礎(chǔ)上，通過(guò)劑型、處方工藝、給藥途徑等方面進(jìn)行優(yōu)化改良，帶來(lái)明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品9。與仿制藥相比，2.2類新藥不僅在質(zhì)量和療效上需要保持一致，還需體現(xiàn)療效提高、不良反應(yīng)降低或用藥依從性改善等方面的臨床獲益。因此，2.2類新藥不僅關(guān)注藥品的一致性，更強(qiáng)調(diào)通過(guò)創(chuàng)新為患者帶來(lái)實(shí)質(zhì)性治療提升。

戈舍瑞林微球作為一款2.2類改良型新藥，基于戈舍瑞林這一活性成分，針對(duì)傳統(tǒng)植入劑在注射體驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等方面的局限，進(jìn)行了劑型創(chuàng)新。通過(guò)優(yōu)化制劑工藝和給藥方式，戈舍瑞林微球致力于在保障卵巢功能抑制療效的同時(shí)，提升患者的治療體驗(yàn)和依從性。這一創(chuàng)新不僅體現(xiàn)了2.2類新藥的價(jià)值理念，也為絕經(jīng)前乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

戈舍瑞林微球：劑型創(chuàng)新賦能治療體驗(yàn)升級(jí)

1

二代微球技術(shù)應(yīng)用，血藥濃度釋放更平穩(wěn)

作為中國(guó)創(chuàng)新藥企的代表，綠葉制藥經(jīng)過(guò)多年的技術(shù)積累與沉淀，成功打破海外在微球制劑領(lǐng)域的技術(shù)壟斷，形成了在研發(fā)策略、創(chuàng)新體系、工藝設(shè)備及系統(tǒng)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)、臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理以及全球?qū)＠季址矫娴木C合能力和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。由綠葉制藥自主研發(fā)的利培酮緩釋微球注射劑已于2023年1月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準(zhǔn)，微球技術(shù)水平達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先。

戈舍瑞林微球采用第二代微球技術(shù)（水包油包固S/O/W）乳化揮發(fā)工藝進(jìn)行劑型創(chuàng)新，是全國(guó)首個(gè)應(yīng)用該工藝上市的藥物，實(shí)現(xiàn)了藥物高包封率和批次間高穩(wěn)定性。臨床前研究顯示，戈舍瑞林微球具有在體內(nèi)釋放更平穩(wěn)、28天內(nèi)持續(xù)釋放的特點(diǎn)，從而有助于維持持續(xù)、穩(wěn)定的卵巢功能抑制10，如圖1。

圖1. 二代微球技術(shù)實(shí)現(xiàn)“微球藥物釋放平穩(wěn)”、“多批次產(chǎn)品穩(wěn)定均一”以及“血藥濃度相對(duì)平穩(wěn)”

2

臨床療效確證，注射部位安全性潛在改善

一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性藥物對(duì)照Ⅲ期臨床研究（NCT05110170）顯示，戈舍瑞林微球組和戈舍瑞林植入劑組患者第29天至第85天維持雌二醇（E2）在絕經(jīng)后水平（≤30pg/ml）的比例分別為93.1%和86.3%，兩組累計(jì)概率的差值為6.8%（95% CI：-2.3%～15.9%），達(dá)到了非劣效標(biāo)準(zhǔn)，如圖2。亞組分析顯示，與≥45歲患者相比，＜45歲患者戈舍瑞林微球組有更高比例的患者血清E2維持在絕經(jīng)后水平（ 92.8% vs 84.3%），兩組累計(jì)概率的差值為8.5% (95%CI: -2.1%, 19.1%)，戈舍瑞林微球組E2維持在絕經(jīng)后水平患者比例數(shù)值有更高趨勢(shì)，提示＜45歲乳腺癌患者從戈舍瑞林微球獲益更多。本研究表明，乳腺癌患者接受戈舍瑞林微球和戈舍瑞林植入劑治療后，血清LH、FSH 及E2 濃度均被有效抑制，并伴有閉經(jīng)11。

圖2. 戈舍瑞林微球組 93.1%患者E2維持絕經(jīng)后水平，非劣效于戈舍瑞林植入劑

圖3. <45歲患者中，戈舍瑞林微球與植入劑組E2抑制維持率組間差異達(dá)8.5%

安全性方面，戈舍瑞林微球組和植入劑組的治療期間不良反應(yīng)事件（TEAEs）發(fā)生率分別為 46.2%和 37.2%，且以1-2級(jí)輕中度為主，未觀察到新的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。本研究觀察到戈舍瑞林微球組未發(fā)生注射部位不良反應(yīng)，戈舍瑞林植入劑組有1例患者發(fā)生注射部位出血1次，提示戈舍瑞林微球注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率較戈舍瑞林植入劑有所改善11。

3

細(xì)針肌注設(shè)計(jì)，優(yōu)化患者用藥體驗(yàn)

由于微球主要為粒徑1~250μm的球體，戈舍瑞林微球可實(shí)現(xiàn)細(xì)針（21G針頭，0.8mm外徑）肌肉注射，相較于植入劑16G“粗針頭”(外徑1.6mm)的皮下注射如圖4，大大減輕了注射疼痛和焦慮感，并提供了更多注射部位選擇，從而改善患者注射體驗(yàn)提升患者依從性，同時(shí)也簡(jiǎn)化了護(hù)理操作流程。

圖4. 戈舍瑞林微球注射劑針頭外徑僅為戈舍瑞林植入劑一半

專家點(diǎn)評(píng)

戈舍瑞林微球作為基于戈舍瑞林活性成分優(yōu)化而成的2.2類改良新藥，在藥物釋放長(zhǎng)效穩(wěn)定性、注射體驗(yàn)及患者依從性方面實(shí)現(xiàn)了多重突破，通過(guò)III期臨床研究驗(yàn)證了療效的非劣效性及安全性。隨著戈舍瑞林微球乳腺癌適應(yīng)癥納入醫(yī)保，更多患者將有機(jī)會(huì)在治療過(guò)程中受益于更優(yōu)體驗(yàn)與依從性。未來(lái)，隨著慢病化管理理念的不斷深化，戈舍瑞林微球有望成為優(yōu)化乳腺癌長(zhǎng)期治療路徑助力“健康中國(guó)2030”目標(biāo)達(dá)成的重要組成部分。

專家簡(jiǎn)介

- 盛湲 教授 -

• 主任醫(yī)師，教授，博士后導(dǎo)師，博士生導(dǎo)師

• 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院甲乳外科 主任

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺癌學(xué)組 委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 常委

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)乳腺外科專業(yè)委員會(huì) 常委

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)乳腺癌學(xué)組 副主任委員

• 上海抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

• 上海醫(yī)師學(xué)會(huì)普外科分會(huì)甲狀腺學(xué)組 副組長(zhǎng)

• 全軍普通外科專業(yè)委員會(huì)內(nèi)分泌乳腺學(xué)組 副組長(zhǎng)

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