引言

過去50年，免疫學(xué)領(lǐng)域經(jīng)歷了一場(chǎng)“哥白尼”式的革命：曾被視為非特異性“原始防線”的先天免疫系統(tǒng)，如今已成為理解疾病防御、炎癥調(diào)控和癌癥治療的核心焦點(diǎn)。20世紀(jì)80年代前，科學(xué)家們幾乎將所有目光投向適應(yīng)性免疫（如T細(xì)胞、B細(xì)胞），而先天免疫的研究長(zhǎng)期處于邊緣地位。直到1989年，免疫學(xué)家Charles Janeway提出“模式識(shí)別受體”（PRR）假說，徹底改寫了這一領(lǐng)域的認(rèn)知。自此，先天免疫研究從“配角”走向“中心舞臺(tái)”，其精密調(diào)控機(jī)制與治療潛力正深刻改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的版圖。

一、Toll樣受體

TLRs是一種先天免疫受體，直接或間接負(fù)責(zé)檢測(cè)病原體相關(guān)分子模式（PAMP），并通過激活先天和適應(yīng)性免疫途徑對(duì)其作出反應(yīng)。天然存在和合成的TLR激動(dòng)劑可以利用這些內(nèi)源性免疫信號(hào)通路來增強(qiáng)和調(diào)節(jié)疫苗反應(yīng)，從而使其成為優(yōu)良的疫苗佐劑。此外，TLR激動(dòng)劑對(duì)針對(duì)癌癥、過敏、阿爾茨海默病和其他疾病的免疫療法也具有重要意義。

TLR受體家族包含六種跨膜TLR（TLR-1、2、4、5、6和10）和四種定位于內(nèi)涵體膜的TLR（TLC-3、7、8和9）。每種PAMP都被不同的TLR識(shí)別，即脂多糖（TLR4）、脂肽（TLR2與TLR6或TLR1）、鞭毛蛋白（TLR5）、單鏈RNA（TLR7/8）、雙鏈RNA（TLR3）和含CpG基序的DNA（TLR9）。

在遇到特定的PAMP時(shí)，TLRs形成同源二聚體（TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9）或異二聚體（TLC1/2或TLR2/6）。除TLR3外，大多數(shù)TLR通過MyD88發(fā)揮作用。TLR激活后，MyD88募集由IL1受體相關(guān)激酶（IRAK）1、IRAK2和IRAK 4組成的寡聚復(fù)合物，并激活MyD88 TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）。活化的TRAF6隨后觸發(fā)核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，如IL-12和TNF-α。TLR7和TLR9可以激活TRAF3磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子7（IRF7），從而產(chǎn)生IFN-α。此外，TLR3和TLR4已被證明通過其TRIF銜接蛋白募集TRAF3來誘導(dǎo)IFN-β的產(chǎn)生，從而激活I(lǐng)RF3。I型IFN應(yīng)答可誘導(dǎo)強(qiáng)Th1細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）應(yīng)答，該應(yīng)答對(duì)鑒定和清除感染或癌細(xì)胞很重要。

二、炎性小體

2002年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“炎性小體”——一種由PRR（如NLRP3、NLRC4）組裝的多蛋白復(fù)合物。炎性小體主要的PRR家族之一是核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NBD），含LRR（NLR）蛋白家族。這些有兩種類型：一種在N末端含有pyrin結(jié)構(gòu)域（PYD），稱為NLRP，另一種在N末端含有CARD結(jié)構(gòu)域（CYD），也稱為NLRC。炎癥小體的激活導(dǎo)致前天冬氨酸蛋白酶-1被蛋白水解切割成其催化活化的形式，caspase-1將IL-1β和IL-18的前體加工成其活性形式，這些形式通過細(xì)胞中由gasdermin D.形成的孔釋放。gasdermin D孔的形成也會(huì)導(dǎo)致一種特殊形式的細(xì)胞死亡，稱為細(xì)胞焦亡。炎性小體在感染、痛風(fēng)、阿爾茨海默病中起核心作用。其活性受多種分子（如A20、SOCS蛋白）嚴(yán)格調(diào)控，防止過度炎癥損傷宿主。

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三、核酸傳感器

先天免疫不僅能識(shí)別細(xì)菌，還可通過核酸傳感器抵御病毒。2013年發(fā)現(xiàn)的cGAS蛋白可識(shí)別胞質(zhì)DNA（如病毒基因組），激活STING蛋白并誘導(dǎo)干擾素分泌，對(duì)抗病毒感染。cGAS是一種細(xì)胞內(nèi)DNA傳感器，cGAS在生理?xiàng)l件下以自抑制狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中。一旦cGAS結(jié)合DNA，它就會(huì)經(jīng)歷構(gòu)象變化，導(dǎo)致細(xì)胞儲(chǔ)存的ATP和GTP產(chǎn)生cGAMP，cGAMP然后作為第二信使結(jié)合并激活STING。STING激活激酶TBK1，TBK1磷酸化轉(zhuǎn)錄因子IRF3，導(dǎo)致其易位到細(xì)胞核并隨后激活1型IFN。STING還可以激活NF-κB，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中RNA的主要受體是RIG-I和MDA-5。這些細(xì)胞內(nèi)的受體分別識(shí)別單鏈RNA（ssRNA）和雙鏈RNA。有趣的是，我們自己的RNA包含修飾，包括腺苷到肌苷的變化，這有助于保護(hù)我們自己的核糖核酸不激活這些受體。這些受體在預(yù)防病毒RNA感染方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。RIG-I可以識(shí)別RNA中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，包括5′ppp-，而MDA-5更傾向于長(zhǎng)dsRNA。當(dāng)受體被激活時(shí)，它們會(huì)導(dǎo)致I型IFN的強(qiáng)烈誘導(dǎo)。

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四、先天淋巴細(xì)胞

先天淋巴細(xì)胞（ILCs）在調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。ILCs作為T細(xì)胞的先天對(duì)應(yīng)物，這些細(xì)胞的功能亞型似乎反映了T細(xì)胞的功能亞型，但沒有抗原特異性T細(xì)胞受體。ILC家族的成員自然殺傷（NK）細(xì)胞的作用類似于CD8+ CTL，ILC1是Th1樣，ILC2是Th2樣，而ILC3類似于3型反應(yīng)T細(xì)胞亞型（TH17、TH22）。ILCs通常在粘膜組織內(nèi)發(fā)揮作用，它們通常以低數(shù)量存在，并參與炎癥激活、組織重塑、代謝控制和對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響。

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五、先天免疫的調(diào)控先天免疫的激活需精確調(diào)控，以防過度反應(yīng)引發(fā)自身免疫病。因此，了解參與控制這些免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)時(shí)間的關(guān)鍵因素非常重要，有幾種關(guān)鍵的機(jī)制在精準(zhǔn)調(diào)控先天免疫反應(yīng)：

1.負(fù)反饋機(jī)制：如A20蛋白，A20的獨(dú)特之處在于它可以添加泛素鏈或去除泛素鏈。A20除了抑制細(xì)胞死亡外，還具有抑制TLR信號(hào)，負(fù)向調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的功能。此外，SOCS蛋白可以阻斷細(xì)胞因子信號(hào)。

2.細(xì)胞死亡調(diào)控：焦亡、壞死性凋亡等程序性死亡方式可清除感染細(xì)胞，同時(shí)限制炎癥擴(kuò)散。

3.非編碼RNA：microRNA和lncRNA通過調(diào)控基因表達(dá)，精細(xì)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強(qiáng)度。miR155和miR146代表了先天免疫系統(tǒng)中兩種最具特征的miRNA，有證據(jù)表明它們甚至可以相互抵消。在TLR配體的炎癥激活或感染后，miR155和miR146都是高度可誘導(dǎo)的。miR155是促炎性的，靶向負(fù)調(diào)節(jié)因子SHIP1和SOCS-1，而miR146是抗炎性的，針對(duì)TRAF6和IRAK1。

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六、先天免疫的治療應(yīng)用在發(fā)現(xiàn)先天免疫過程及其調(diào)控之后，先天免疫的分子機(jī)制為疾病治療開辟了新途徑：

1.疫苗佐劑：已有研究已經(jīng)充分證明了先天免疫在疫苗輔助中的重要性，目前，各種TLR激動(dòng)劑（如CpG DNA）被用于多種疫苗，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

2.抗炎療法：鑒于NLRP3在各種自身炎癥和自身免疫性疾病中的潛在作用，靶向NLRP3炎性小體的抑制劑（如MCC950）可以阻斷IL-1β產(chǎn)生的信號(hào)，基于這種抑制劑和其他NLRP3抑制劑的多種化合物正處于不同的臨床開發(fā)階段，用于治療痛風(fēng)、骨髓增生異常綜合征、哮喘、帕金森病和冠狀動(dòng)脈疾病等。

3.癌癥免疫治療：激活先天免疫可增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫，在癌癥患者中，對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生積極響應(yīng)的腫瘤表現(xiàn)出CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)并表達(dá)干擾素反應(yīng)信號(hào)（如PD-L1），I型干擾素反應(yīng)對(duì)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫至關(guān)重要。腫瘤內(nèi)注射TLR激動(dòng)劑可誘導(dǎo)干擾素反應(yīng)信號(hào)和抗腫瘤CD8+T細(xì)胞，從而改善對(duì)PD-1抑制劑的耐藥。因此，將TLR9激動(dòng)劑與經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1阻斷療法相結(jié)合是靶向癌癥免疫逃避的有效方法。

4.抗病毒藥物：針對(duì)cGAS或RIG-I通路的激動(dòng)劑/抑制劑正在研發(fā)中。

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結(jié)語50年來，先天免疫研究從“簡(jiǎn)單防線”的刻板印象，躍升為揭示免疫復(fù)雜性、疾病機(jī)制和治療創(chuàng)新的核心領(lǐng)域。從PRR的發(fā)現(xiàn)到核酸傳感器的突破，從炎性小體的調(diào)控到臨床轉(zhuǎn)化，這一歷程不僅是科學(xué)的勝利，更是人類對(duì)抗疾病的智慧結(jié)晶。未來，隨著AI輔助藥物設(shè)計(jì)、基因編輯等技術(shù)的融合，先天免疫靶向治療有望在癌癥、自身免疫病和感染性疾病中實(shí)現(xiàn)更大突破。

參考資料：

1.From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell.2024 Nov 14;187(23):6780-6782.

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