近日，深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院） / 深圳國家感染性疾病臨床醫學研究中心 張政／鞠斌 研究團隊，在 Structure 雜志 發表了 題為 A distinctive IGHV3-66 SARS-CoV-2 neutralizing antibody elicited by primary infection with an Omicron variant 的 研究論文。該研究篩選了一株Omicron BA.1初始感染誘導的中和抗體，該抗體由IGHV3-66公共家系編碼，能夠高效中和BA.1；冷凍電鏡技術（cryo-EM）揭示了該抗體獨特的作用模式，為下一代抗體藥物和疫苗設計提供了關鍵線索。

新冠病毒 Omicron突變株 嚴重逃逸了原始毒株 自然感染者和疫苗接種者的血漿和 誘導的 單克隆中和抗體， 而且病毒 還在不斷進化。由于新冠病毒 Omicron 突變株與原始株 刺突蛋白 的差異較大，人群廣泛接種基于 原始株 的新冠疫苗 后 ，再 接 受Omicron 病毒 刺激時，激活的大部分是 原始株 疫苗誘導的記憶B細胞，生成的抗體主要是靶向 突變株與原始株 之間的保守表位， 較難產生 Omicron 突變 株 特異性 的 中和抗體。Omicron 突變株 是否具有良好的免疫原性，能否有效誘導 出 中和抗體 ， 以及誘導的中和抗體有何作用特征仍有待探索。

該研究從一 名 未接種過新冠疫苗 、 只經歷過一次Omicron BA.1初始感染的康復者體內分離出75株單克隆抗體， 并 從中篩選出一株獨特的中和抗體ConBA-998。ConBA-998能夠高效中和BA.1假病毒，而對 原始株 假病毒失活。該抗體 重鏈 由IGHV3-66 胚系基因 編碼， IGHV3-66與 IGHV3-53 胚系 （ 二者 僅在FR1區有一個氨基酸差異） 是新冠病毒原始株 誘導 RBD抗體的 常見基因。該結果表明Omicron BA .1 具有良好的免疫原性， 可以誘導 出 高效的中和抗體。 該 研究進一步證明ConBA-998 抗體 與 刺突 蛋白結合后 ， 能夠通過誘導S1亞基 的 脫落 來 發揮中和作用。

該研究利用cryo-EM技術解析了ConBA-998 Fab與BA.1 RBD復合物的結構（分辨率為3.41 ?），揭示了ConBA-998與受體ACE2重疊的作用表位以及與RBD相互作用的氨基酸殘基。點突變假病毒中和實驗 和 結構分析 發現 ，BA.1 RBD上R493Q、S496G、R498Q、Y501N 和 H505Y突變會通過電勢排斥、相互作用力破壞、空間位阻 等 影響ConBA-998 抗體的 中和作用。 該 研究還將ConBA-998 抗體 與 原始株 誘導的IGHV3-53/IGHV3-66抗體進行了結合模式與作用表位的 綜合 比較， 揭示 了ConBA-998 抗體 獨特的作用特征。

該 研究 針對Omicron BA.1初始感染誘導的 一株 IGHV3-66 胚系 抗體 ， ConBA-998 ， 進行了功能和結構 的綜合 分析，表明Omicron BA.1能夠誘導 出 公共 胚 系編碼的特異性 中和 抗體。 該 研究為開發精準針對新冠突變株的抗體藥物 研究 提供了參考，有望在此基礎上對抗體進行改造，作為未來應對新冠 突變株 疫情的戰略儲備。同時，通過揭示關鍵位點突變影響ConBA-998 抗體 中和活性的機制， 也可 為新一代疫苗的設計提供重要依據。

深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院） / 深圳國家感染性疾病臨床醫學研究中心 張政教授 、 鞠斌特聘研究員 、劉磊主任醫師 為 本文 共同通訊作者 ， 博士生范晴為本文第一作者 ，專職科研人員劉聰聰博士 在結構解析方面做出重要貢獻 。

https://www.cell.com/structure/abstract/S0969-2126(25)00139-X

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