肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球高發(fā)病率和高致死率的惡性腫瘤之一，其治療面臨多重挑戰(zhàn)。分子靶向治療是晚期肝細胞癌的重要治療手段，其中侖伐替尼作為一線靶向藥物，顯示出良好的療效，但耐藥問題普遍存在【1-3】。研究表明，腫瘤干性增強與靶向藥物耐藥密切相關，但其分子機制尚不明確【4】。而且，侖伐替尼耐藥的潛在機制，特別是HCC中的特異性耐藥靶點，仍然知之甚少。環(huán)狀RNA（circRNAs）是單鏈分子，其特征是在發(fā)育過程中具有共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)和組織特異性表達模式【5】。由于其這種獨特的表達模式，環(huán)狀RNA在各種生物過程中的重要調(diào)控作用越來越受到認可，包括腫瘤發(fā)展和耐藥性。而且，眾多研究強調(diào)了circRNA在介導腫瘤靶向藥物耐藥中的關鍵調(diào)控作用。

為深入揭示HCC耐藥的潛在機制，近日，由中山大學附屬第三醫(yī)院的姚志成教授和鄧美海教授課題組領銜的研究團隊在國際期刊Advanced Science上發(fā)表了題為CircRNA-mTOR Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression and Lenvatinib Resistance Through the PSIP1/c-Myc Axis的研究成果。

該研究發(fā)現(xiàn)，源自mTOR基因的circRNA（circRNA-mTOR），在HCC組織中高表達，并顯著促進腫瘤細胞干性，增強腫瘤進展能力，誘導侖伐替尼耐藥。

研究團隊通過circRNA篩查與臨床樣本分析，發(fā)現(xiàn)circRNA-mTOR在HCC組織中顯著上調(diào)，且與腫瘤惡性程度呈正相關。生存分析顯示，circRNA-mTOR高表達患者的無復發(fā)生存期（RFS）及總生存期（OS）顯著縮短，提示其為潛在的不良預后標志物。

功能實驗表明，circRNA-mTOR可顯著抑制HCC細胞凋亡，促進腫瘤細胞的增殖、遷移、克隆形成等能力，并增強其球形成能力與干性標志物等的表達。動物模型結(jié)果進一步證實，circRNA-mTOR過表達小鼠的腫瘤體積、重量及Ki67陽性率明顯升高，提示其在體內(nèi)亦具有強促瘤作用。

機制研究方面，circRNA-mTOR通過與RNA結(jié)合蛋白PSIP1特異結(jié)合，促進其核轉(zhuǎn)位，進而增強干性調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子c-Myc在細胞核內(nèi)的穩(wěn)定性與活性，抑制其泛素化降解。進一步敲低PSIP1可顯著逆轉(zhuǎn)circRNA-mTOR介導的干性增強與侖伐替尼耐藥表型，驗證了circRNA-mTOR/PSIP1/c-Myc信號軸在HCC耐藥中的關鍵作用。

總之，本研究首次系統(tǒng)揭示了circRNA-mTOR通過調(diào)控PSIP1/c-Myc軸促進肝細胞癌進展及侖伐替尼耐藥的作用機制，拓展了對環(huán)狀RNA在腫瘤耐藥領域中的認識。circRNA-mTOR不僅是潛在的HCC預后與診斷標志物，更為靶向干性相關通路治療肝癌提供了新策略。

該研究成果，具有重要的研究意義和應用價值，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

首先，該研究揭示了HCC耐藥機制的新路徑。侖伐替尼是目前治療晚期HCC的一線靶向藥物之一，雖然在客觀緩解率和無進展生存期方面具有一定優(yōu)勢，但臨床中廣泛存在的繼發(fā)耐藥問題嚴重影響其療效。傳統(tǒng)研究多集中于激酶突變、藥物外排等耐藥機制，而本研究聚焦于腫瘤干性與非編碼RNA調(diào)控，填補了現(xiàn)有研究中的空白，提出了circRNA調(diào)控蛋白轉(zhuǎn)位并參與腫瘤干性維持的全新機制。

其次，研究從臨床出發(fā)，結(jié)合高通量數(shù)據(jù)篩選、組織芯片、體內(nèi)外功能實驗，系統(tǒng)性地證實了circRNA-mTOR在肝癌中的高表達及其對預后的不良影響。特別是在上百例臨床HCC樣本中，circRNA-mTOR與晚期腫瘤分期、惡性分級、微血管侵犯等重要臨床指標呈顯著相關，表明其具有良好的臨床診斷和分層指導意義。其較高的ROC曲線AUC值提示circRNA-mTOR可能成為HCC的新型分子診斷標志物。

第三，該研究首次提出了circRNA-mTOR/PSIP1/c-Myc軸調(diào)控腫瘤干性及耐藥的機制模型。研究發(fā)現(xiàn)，circRNA-mTOR通過與RNA結(jié)合蛋白PSIP1結(jié)合，促進其核轉(zhuǎn)位，進一步穩(wěn)定核內(nèi)c-Myc水平，增強腫瘤細胞干性。這一機制鏈條明確具體，具備良好的生物學邏輯性和實驗驗證基礎，尤其是PSIP1作為一個較少被報道的調(diào)控因子，其介導circRNA調(diào)控c-Myc的作用模式，為非編碼RNA參與蛋白功能調(diào)控提供了全新思路。

第四，在應用層面，本研究為靶向腫瘤干性及逆轉(zhuǎn)靶向藥物耐藥提供了潛在的靶點干預策略。通過干擾circRNA-mTOR或其下游蛋白PSIP1，不僅可以顯著降低HCC細胞的干性表型和耐藥性，還可增強侖伐替尼的治療效果。這為未來開展耐藥患者分層用藥、個體化治療策略的制定提供了理論基礎。

綜上，該研究不僅拓寬了我們對HCC分子機制的理解，也為circRNA在腫瘤治療中的潛力應用提供了實驗證據(jù)和理論支撐，對推動肝癌精準治療的發(fā)展具有積極的推動意義。未來若能將circRNA-mTOR或PSIP1作為靶點進行藥物研發(fā)，有望突破當前侖伐替尼耐藥的臨床瓶頸，改善HCC患者的預后。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202410591

制版人：十一

參考文獻

1. Llovet, J. M., Montal, R., Sia, D. & Finn, R. S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma.Nature reviews. Clinical oncology15, 599-616, doi:10.1038/s41571-018-0073-4 (2018).

2. Al-Salama, Z. T., Syed, Y. Y. & Scott, L. J. Lenvatinib: A Review in Hepatocellular Carcinoma.Drugs79, 665-674, doi:10.1007/s40265-019-01116-x (2019).

3. Lu, Y. et al. Genome-scale CRISPR-Cas9 knockout screening in hepatocellular carcinoma with lenvatinib resistance.Cell death discovery7, 359, doi:10.1038/s41420-021-00747-y (2021).

4. Ma, X. L. et al. CD73 sustained cancer-stem-cell traits by promoting SOX9 expression and stability in hepatocellular carcinoma.Journal of hematology & oncology13, 11, doi:10.1186/s13045-020-0845-z (2020).

5. Memczak, S. et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency.Nature495, 333-338, doi:10.1038/nature11928 (2013).

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