撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（ferroptosis）是一種新型程序性細(xì)胞死亡形式，其生化特征及遺傳調(diào)控通路顯著區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死及自噬，核心標(biāo)志為細(xì)胞內(nèi)鐵離子異常蓄積與活性氧（ROS）爆發(fā)性生成，導(dǎo)致細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化。

近年來的許多研究顯示，鐵死亡與包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的多種疾病有關(guān)，成為多種疾病的潛在治療靶點(diǎn)，引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注。

N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）是一種藥物，也是細(xì)胞死亡研究中廣泛使用的抗氧化劑。盡管其作用機(jī)制有些模糊，但其在抑制鐵死亡方面的作用正日益受到認(rèn)可。

2025 年 4 月 30 日，鐵死亡研究先驅(qū)、德國(guó)亥姆霍茲慕尼黑研究中心/慕尼黑工業(yè)大學(xué)Marcus Conrad教授團(tuán)隊(duì) （鄭嘉爍、張唯佳為共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發(fā)表了題為：

N

該研究加深了我們對(duì) NAC 作為鐵死亡抑制劑的理解，并揭示了 GPX4 可能利用替代還原底物來減輕鐵死亡，特別是在谷胱甘肽缺乏的情況下。

在快速發(fā)展的鐵死亡研究領(lǐng)域，N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）常被用作鐵死亡抑制劑。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證明了 NAC 治療能迅速補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)的半胱氨酸庫(kù)，從而強(qiáng)化其作為半胱氨酸前體藥物的功能。有趣的是，其對(duì)映體N-乙酰-D-半胱氨酸（D-NAC）無法轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，但也表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗鐵死亡作用。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡明，NAC、D-NAC以及半胱氨酸均能作為谷胱甘肽過氧化物-4（GPX4）的直接還原底物，從而對(duì)抗脂質(zhì)過氧化。因此，NAC 和 D-NAC 防止鐵死亡僅需 GPX4，而不需要 system xc?、谷胱甘肽生物合成或 FSP1。此外，研究團(tuán)隊(duì)還在體外還確定了 GPX4 的一系列廣泛的還原底物，其中包括β-巰基乙醇。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• NAC 及其對(duì)映體 D-NAC 可獨(dú)立于細(xì)胞谷胱甘肽（GSH）抑制鐵死亡；

• 谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4）的存在是 NAC 和 D-NAC 抑制鐵死亡的前提條件；

• NAC 和 D-NAC 是 GPX4 的直接還原底物；

• GPX4 在體外利用多種還原底物來還原脂質(zhì)氫過氧化物；

總的來說，這項(xiàng)研究表明，盡管 NAC 主要作為半胱氨酸前體藥物發(fā)揮作用，但它也可能通過作為 GPX4（鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子）的還原底物直接對(duì)抗鐵死亡。該研究還證明了 GPX4 可以利用多種還原化合物作為直接還原底物。這項(xiàng)研究加深了我們對(duì) NAC 作為鐵死亡抑制劑的理解，并揭示了 GPX4 可能利用替代還原底物來減輕鐵死亡，特別是在谷胱甘肽缺乏的情況下——這是未來研究的一個(gè)重要考慮因素。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(25)00100-X

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