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醫(yī)護(hù)人員的福音！

撰文：靜心

腦卒中作為全球主要的致死和致殘性疾病，是危害人類(lèi)健康的"超級(jí)殺手"。雖然"時(shí)間就是大腦"的救治理念已得到廣泛認(rèn)可，但急性腦卒中的有效救治策略仍然有限。目前，針對(duì)接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者的監(jiān)測(cè)方案，仍沿用上世紀(jì)90年代確立的標(biāo)準(zhǔn)，這一方案雖然被普遍視為最佳實(shí)踐，但其局限性日益凸顯：不僅顯著增加了護(hù)理工作負(fù)擔(dān)，還經(jīng)常干擾患者睡眠，更重要的是，對(duì)于癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者群體，這種高強(qiáng)度監(jiān)測(cè)的必要性值得商榷。因此，亟需優(yōu)化現(xiàn)有監(jiān)測(cè)方案，以解決這些實(shí)際問(wèn)題。

今日（5月21日），由復(fù)旦大學(xué)的Craig Anderson教授/宋莉莉教授團(tuán)隊(duì)、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院隋軼教授團(tuán)隊(duì)和John Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Victor Urrutia教授團(tuán)隊(duì)共同完成的“急性缺血性卒中靜脈溶栓后最佳監(jiān)測(cè)試驗(yàn)（OPTIMISTmain）”結(jié)果正式在第11屆歐洲卒中組織大會(huì)（ESOC）上公布：該國(guó)際多中心研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)急性缺血性卒中患者，將傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)頻率減半是安全可靠的，且能大幅優(yōu)化醫(yī)療資源配置。該研究同步發(fā)表于《柳葉刀》雜志，引起學(xué)者們廣泛關(guān)注。

圖1：專(zhuān)家在ESOC現(xiàn)場(chǎng)介紹OPTIMISTmain研究

圖2：該研究發(fā)表于《柳葉刀》

“醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道”有幸邀請(qǐng)到宋莉莉教授和隋軼教授一起做客 “醫(yī)學(xué)界“獨(dú)家欄目《研究者說(shuō)》直播間詳細(xì)解讀該研究，了解更多研究背后的故事。

圖 3：掃碼觀看直播回放

高頻監(jiān)測(cè)安全但費(fèi)時(shí)費(fèi)力！

溶栓后監(jiān)測(cè)頻率該不該降？

急性缺血性卒中在每年全球卒中病例中，占比約為三分之二，病例數(shù)高達(dá)780萬(wàn)例。此外，該疾病在危險(xiǎn)因素、管理方式及預(yù)后效果上，會(huì)因患者年齡、性別、所處地理位置及社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的不同而存在顯著差異。

在溶栓治療領(lǐng)域，1995年美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究所（NINDS）開(kāi)展的試驗(yàn)具有里程碑意義，確立了靜脈注射阿替普酶在急性缺血性卒中患者溶栓治療中的有效性。為平衡治療效果與安全性，NINDS試驗(yàn)設(shè)定了嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，并采用基于共識(shí)的方案監(jiān)測(cè)參與者生命體征和神經(jīng)功能，這些內(nèi)容被納入阿替普酶許可證和臨床指南，保障了藥物臨床使用的安全。

宋莉莉教授提到，1995年首個(gè)靜脈溶栓大型研究——NINDS研究開(kāi)啟了靜脈溶栓治療新時(shí)代。隨著時(shí)間推移，如今靜脈溶栓治療在全球廣泛開(kāi)展，臨床經(jīng)驗(yàn)不斷積累，觀察也更為細(xì)致，同時(shí)醫(yī)療手段與監(jiān)測(cè)技術(shù)持續(xù)進(jìn)步。在此背景下，臨床工作者對(duì)沿用至今的高頻率監(jiān)測(cè)方案產(chǎn)生了質(zhì)疑。他們認(rèn)為，如此頻繁的監(jiān)測(cè)不僅耗費(fèi)大量醫(yī)療資源和醫(yī)護(hù)人員人力，還增加了工作負(fù)擔(dān)，而對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者，如此高強(qiáng)度的監(jiān)測(cè)是否必要值得探討。

隋軼教授也指出，自1995年NINDS研究確立溶栓后監(jiān)測(cè)方案以來(lái)，監(jiān)測(cè)頻率始終未變，沿用當(dāng)時(shí)方案主要是為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)溶栓后出血、血栓脫落、病情惡化等狀況。不過(guò)，在溶栓后監(jiān)測(cè)方案優(yōu)化領(lǐng)域存在諸多挑戰(zhàn)。其他一些研究聚焦于溶栓后的血壓、血糖調(diào)整等方面，持續(xù)有新證據(jù)涌現(xiàn)，不斷對(duì)監(jiān)測(cè)方案進(jìn)行優(yōu)化，也不斷有新問(wèn)題有待解答。

此次聚焦于溶栓后監(jiān)測(cè)頻率優(yōu)化的研究，是迄今為止該領(lǐng)域唯一一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），是國(guó)際合作的成功范例。早在2019年，Victor Urrutia教授團(tuán)隊(duì)就開(kāi)展了系列研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于NIHSS評(píng)分小于10分的患者，進(jìn)入ICU進(jìn)行高強(qiáng)度監(jiān)測(cè)的必要性可能低至20%。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)找到了突破口，將NIHSS評(píng)分小于10分作為本研究的重要入組標(biāo)準(zhǔn)之一。

基于上述背景，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了OPTIMISTmain研究，該研究旨在評(píng)估低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)方案在安全性和有效性上是否與標(biāo)準(zhǔn)高強(qiáng)度監(jiān)測(cè)方案相當(dāng)，并探討其是否適用于接受溶栓治療且神經(jīng)功能障礙程度較輕至中度的患者，期望能為臨床實(shí)踐提供更優(yōu)化的監(jiān)測(cè)方案。

OPTIMISTmain研究如何優(yōu)化監(jiān)測(cè)方案？

OPTIMISTmain研究是一項(xiàng)國(guó)際性、實(shí)用性、多中心的前瞻性階梯式群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用盲法終點(diǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)。宋莉莉教授對(duì)此表示，研究團(tuán)隊(duì)借鑒腦出血INTERACT 3研究經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)新采用階梯式群組隨機(jī)設(shè)計(jì)替代傳統(tǒng)個(gè)體隨機(jī)化方法，以醫(yī)院為干預(yù)單元，與國(guó)際護(hù)士主導(dǎo)的群體化監(jiān)測(cè)模式相匹配。

該設(shè)計(jì)有效規(guī)避了同病區(qū)患者監(jiān)測(cè)頻次差異，減輕了醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行雙重監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的工作負(fù)擔(dān)，并防止頻繁調(diào)整監(jiān)測(cè)方案對(duì)研究結(jié)果的干擾。通過(guò)階梯式過(guò)渡策略逐步推行低頻監(jiān)測(cè)方案，研究充分利用臨床實(shí)踐慣性促進(jìn)新模式快速落地，同時(shí)降低了方案回退風(fēng)險(xiǎn)。然而，此類(lèi)群組設(shè)計(jì)需以醫(yī)院數(shù)量作為樣本量計(jì)算基礎(chǔ)，對(duì)研究中心的規(guī)模要求較高。

研究共納入澳大利亞、智利、英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)、馬來(lái)西亞、墨西哥、越南8個(gè)國(guó)家的120家醫(yī)院，最終114家醫(yī)院完成4922例患者招募。患者隨機(jī)分配至低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)組（n=2789）和標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)組（n=2133）。兩組基線特征均衡，平均年齡65.9歲，女性占比38.4%，亞洲種族占51.4%，NIHSS中位評(píng)分4分。

主要療效分析顯示，低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)組90天mRS評(píng)分2-6分的發(fā)生率為31.7%（809/2552），而標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)組為30.9%（606/1963，風(fēng)險(xiǎn)比1.03，95% CI 0.92-1.15），非劣效性檢驗(yàn)p值0.057，接近預(yù)設(shè)的非劣效性閾值。次要結(jié)局方面，盡管低強(qiáng)度組住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)（風(fēng)險(xiǎn)比1.14，95% CI 1.04-1.24），但兩組中位住院時(shí)長(zhǎng)均為7天。此外，兩組在癥狀性腦出血發(fā)生率（0.2% vs 0.4%）、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（11.1% vs 11.3%）及死亡率（0.4% vs 0.3%）方面均無(wú)顯著差異（如表1）。

表1：主要和次要結(jié)局

過(guò)程評(píng)估進(jìn)一步證實(shí)了干預(yù)方案的可行性：醫(yī)護(hù)人員反饋低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)顯著減少了護(hù)理負(fù)擔(dān)，有效釋放了ICU床位資源，且未增加安全風(fēng)險(xiǎn)。節(jié)約的護(hù)理時(shí)間被重新分配至患者教育等關(guān)鍵領(lǐng)域。

隋軼教授認(rèn)為，作為首個(gè)國(guó)際多中心RCT，本研究證實(shí)低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)可優(yōu)化急性缺血性卒中溶栓治療的資源配置。通過(guò)將首日監(jiān)測(cè)頻次從37次降至17次（初期2小時(shí)每15分鐘一次，隨后8小時(shí)每2小時(shí)一次，最后階段每4小時(shí)一次），在保證安全性的同時(shí)，醫(yī)護(hù)人員工作強(qiáng)度降低，釋放的資源可轉(zhuǎn)向關(guān)鍵護(hù)理及科研。該方案為構(gòu)建高效、人性化全球卒中管理體系提供了循證依據(jù)，尤其在資源不均地區(qū)具有突破性?xún)r(jià)值。

圖4：低強(qiáng)度和標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)組的監(jiān)測(cè)時(shí)間表

局限與未來(lái)：

如何平衡證據(jù)強(qiáng)度與臨床實(shí)用性？

OPTIMISTmain研究為急性缺血性卒中溶栓后監(jiān)測(cè)策略?xún)?yōu)化提供了重要實(shí)證，但其臨床轉(zhuǎn)化路徑仍面臨多重挑戰(zhàn)。隋教授指出，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)性策略突破實(shí)施瓶頸：作為本研究全球最大貢獻(xiàn)者，隋軼教授帶領(lǐng)中國(guó)研究者們歷時(shí)2年4個(gè)月，篩選中心46家，入選中心37家，參研臨床研究者880余名，入組受試者2192人（占全球入組量44.5%），對(duì)受試者進(jìn)行家庭訪視27人次，電話訪視172人次，門(mén)診訪視1985人次，失訪率0.36%。填寫(xiě)CRF表2192份，數(shù)據(jù)錄入2192人次，大規(guī)模邏輯勘誤6次，分中心稽查43次，電話/書(shū)信/視頻會(huì)議指導(dǎo)56次，召開(kāi)線上/線下啟動(dòng)會(huì)42次，實(shí)驗(yàn)全程7*24小時(shí)保持信息暢通，保證隨時(shí)解答所有實(shí)驗(yàn)疑問(wèn)，彰顯中國(guó)卒中研究團(tuán)隊(duì)的執(zhí)行效能與創(chuàng)新協(xié)作精神。

然而，隋教授進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，研究仍存在一定局限性：階梯式群組隨機(jī)設(shè)計(jì)在疫情背景下可能引入實(shí)施偏倚；我們對(duì)于本研究效應(yīng)值的設(shè)定是基于靜脈阿替普酶對(duì)比安慰劑得研究得到的，可能對(duì)于輕癥預(yù)后較好的患者（NIHSS≤5分）統(tǒng)計(jì)效能欠佳；開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)可能存在觀察者偏差。另外，這種類(lèi)型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一個(gè)重要局限性是，研究的長(zhǎng)期趨勢(shì)與參與研究中心逐步實(shí)施干預(yù)和治療背景的變化有關(guān)。即由于低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)是逐步推廣的，早期開(kāi)始實(shí)施低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)的醫(yī)院和后期才開(kāi)始實(shí)施的醫(yī)院，在試驗(yàn)進(jìn)行的過(guò)程中，可能存在實(shí)踐上的差異。除了干預(yù)措施本身，醫(yī)院在急性缺血性卒中護(hù)理的其他方面，例如，護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)、人員培訓(xùn)、資源分配等，也可能隨著時(shí)間推移而發(fā)生變化。盡管如此，研究覆蓋高、中、低收入國(guó)家，其樣本量足以檢測(cè)微小療效差異，為資源分配不均地區(qū)提供了實(shí)踐參考。

宋莉莉教授認(rèn)為，推動(dòng)方案落地需破解四大難題：通過(guò)多學(xué)科共識(shí)解讀和真實(shí)世界數(shù)據(jù)補(bǔ)充強(qiáng)化證據(jù)可信度；制定標(biāo)準(zhǔn)化篩選工具及電子決策系統(tǒng)避免方案誤用；構(gòu)建區(qū)域化救治網(wǎng)絡(luò)并推廣遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)技術(shù)以平衡資源與安全；通過(guò)多中心實(shí)施性研究和激勵(lì)機(jī)制促進(jìn)新模式融合。

談及急性缺血性卒中治療領(lǐng)域的未來(lái)方向，宋莉莉教授則指出，需聚焦三大方向：優(yōu)化血壓管理策略需通過(guò)精細(xì)生理參數(shù)試驗(yàn)明確個(gè)體化目標(biāo)；革新院前診療體系需突破腦卒中鑒別技術(shù)瓶頸，探索便攜式影像設(shè)備或AI輔助決策系統(tǒng)；加速神經(jīng)保護(hù)劑開(kāi)發(fā)需探索院前給藥及與再灌注治療的協(xié)同機(jī)制，如血腦屏障靶向遞送技術(shù)。

隋軼教授補(bǔ)充道，技術(shù)創(chuàng)新與殘障干預(yù)需雙向突破。技術(shù)創(chuàng)新層面，院前卒中超早期診斷和干預(yù)手段仍需深入研究；有/無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)存在廣闊的探索空間；腦淋巴系統(tǒng)調(diào)節(jié)治療各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病有巨大的潛在價(jià)值。殘障干預(yù)方面，需構(gòu)建覆蓋全病程的干預(yù)體系，融合腦機(jī)接口、AI康復(fù)方案及護(hù)理流程優(yōu)化，同時(shí)利用物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)。他呼吁深化AI與醫(yī)學(xué)交叉融合，通過(guò)血腦屏障靶向遞送等技術(shù)突破神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用瓶頸，最終形成基礎(chǔ)研究-技術(shù)創(chuàng)新-臨床實(shí)踐的閉環(huán)轉(zhuǎn)化模式。

總之，OPTIMISTmain研究為急性缺血性卒中溶栓后監(jiān)測(cè)策略提供了新視角。盡管本研究提供了一個(gè)弱的證據(jù)（這一點(diǎn)很可能跟研究的早期結(jié)束和非劣效界值過(guò)于嚴(yán)格有關(guān)），但低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)在保證安全性的前提下，通過(guò)優(yōu)化資源配置、減輕護(hù)理負(fù)擔(dān)，為構(gòu)建高效卒中管理體系提供了實(shí)證依據(jù)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可結(jié)合自身?xiàng)l件，考慮將此方案納入卒中服務(wù)路徑，尤其在護(hù)理資源緊張或醫(yī)療體系承壓情境下，其臨床實(shí)用價(jià)值值得進(jìn)一步探索。

責(zé)任編輯： 夢(mèng)琳

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