近年來，白介素-1 受體相關激酶-4（IRAK4）的研究持續火熱，這是一種廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與先天免疫調控。IRAK4 在多種炎癥相關的信號通路中發揮核心作用，其過表達與炎癥、自免和癌癥的發病機制密切相關。因此靶向 IRAK4 介導的通路，已成為一種有前景的治療策略。

近期，中國醫學科學院藥物研究所張天泰研究員及胡海宇研究員團隊在藥學核心期刊
Acta Pharmaceutica Sinica B上發表了題為：Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer（新興的 IRAK4 抑制劑或降解劑作為自身免疫疾病和癌癥的治療劑）的綜述論文。

該綜述論文全面解讀了IRAK4靶點的結構和功能及其介導的信號通路，重點報道了 IRAK4 在自身免疫疾病和腫瘤領域的作用機制和潛力，對 IRAK4 抑制劑及 PROTAC 降解劑進行盤點，為靶向 IRAK4 的創新研發提供新的思路和啟示。

炎癥是免疫系統對感染和損傷產生的常見臨床病理反應，是免疫系統對內外刺激的防御性應答。然而，異常的炎癥反應可能成為致病因素。慢性炎癥可導致組織長期破壞和全身穩態失衡，導致多種疾病發生，例如類風濕關節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、銀屑病、多發性硬化癥（MS）等。慢性炎癥與癌癥發展之間存在關聯，癌癥部位的炎癥細胞因子通過多種信號通路，促進腫瘤生長、轉移和免疫抑制。

Toll 樣受體（TLR）識別機體在微生物或內源性物質刺激下產生的信號，IL-1R 與 IL-1 結合，傳遞炎癥信號并啟動炎癥反應的級聯放大。IRAK4 處于 IL-1R/TLR 通路的核心位置，激活關鍵信號啟動炎癥因子表達。IRAK4 具有雙重作用，激酶活性對下游蛋白進行磷酸化修飾，發揮信號傳導作用。IRAK4 也可作為支架蛋白，與 IRAK1 和 MyD88 組裝形成 Myddosome 復合物，啟動下游信號通路。IRAK4 的過表達或激活可導致信號通路失調，進而引發受損組織的慢性炎癥。此外，該信號通路的異常還可促進細胞增殖和分化，從而推動惡性腫瘤的發生與進展。

IRAK4 介導的信號通路

鑒于 IRAK4 參與全身炎癥反應，其作為炎癥性疾病、自身免疫性疾病和癌癥的潛在治療靶點大有前途。

IL-1R/TLR-IRAK4-NF-kB信號通路在自身免疫病和癌癥發展中的作用

目前靶向 IRAK4 的研發已取得較大進展，多種候選藥物進入臨床不同階段。據智慧芽數據庫統計，全球已有 20 款 IRAK4 候選藥物進入臨床研究，其中包括單靶點抑制劑、多靶點抑制劑、PROTAC 降解劑等。

IRAK4 抑制劑及降解劑在臨床和臨床前研究中的開發狀況

IRAK4 抑制劑通過與 IRAK4 的 ATP 結合口袋競爭性結合，抑制其磷酸化活性。但傳統的 IRAK4 抑制劑無法抑制其支架功能，可能無法完全阻斷信號通路或細胞因子的產生，因此，開發多靶點抑制劑可能更加具有前景。

IRAK4 靶點吸引眾多藥企，但開發之路艱難。

輝瑞的 Zimlovisertib 是全球首個進入臨床試驗的 IRAK4 抑制劑，但由于無法改善特應性皮炎（AD）患者皮膚微環境的炎癥反應而被終止開發。同樣，拜耳的 Zabedosertib 也因在特應性皮炎的 2 期臨床中療效未能顯著優于現有療法而折翼。

國內藥企朗來科技則另辟蹊徑，其自主研發的 IRAK4 選擇性抑制劑 MY004567 避開對 IRAK4 的支架功能依賴性強的特應性皮炎，而是聚焦于類風濕性關節炎和 IgA 腎病。

IRAK4 多靶點抑制劑也是研究的熱門方向之一，可與 BTK、FLT3、IRAK1、CLK 等等組成“搭子”。目前，多靶點抑制劑以血液類癌癥為主。在自身免疫病領域進展較快的是科輝智藥基于 AI 開發的一款 IRAK1/4 雙靶點抑制劑 ARD-885，已在中美兩地獲批開展針對類風濕關節炎的臨床研究。

IRAK4 降解劑通過 PROTAC 的新興藥物設計理念，不僅能抑制激酶活性，還能利用泛素-蛋白酶體系統選擇性降解 IRAK4，阻斷其支架功能。目前，IRAK4 降解劑已在細胞實驗和動物模型中展現出良好效果，部分進入臨床階段。

例如，賽諾菲與 Kymera 聯合開發在 KT-474 正在進行特應性皮炎和化膿性汗腺炎（HS）的 2 期臨床試驗。吉利德引進的 NX-0479 在類風濕關節炎等疾病治療中有潛在前景。在國內，多域生物（HPB-143）、領泰生物（LT-002-158）、百濟神州（BGB-45035）也布局 IRAK4 PROTAC，用于特應性皮炎、銀屑病等自身免疫病的治療研究。

總的來說，靶向抑制 IRAK4 是一種在自身免疫病領域有前景的治療策略。

義翹神州提供一系列高活性的 IRAK4 產品。這些優質產品多次被知名期刊引用，支持抗體開發、功能研究、發病機制以及靶點驗證等多種應用研究。

參考文獻：

Yifan Feng, et al. Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.09.008.

Yaoxiang Lin, et al. Interleukin?1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK4) Degraders for Treating Inflammatory Diseases: Advances and Prospects. J. Med. Chem. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01322