骨是癌癥遠處轉(zhuǎn)移最常見的靶器官之一 。骨轉(zhuǎn)移 在 肺癌、 乳腺癌、前列腺癌 的 晚期患者 中尤為常見 ， 不 但 增加 了 患者的疾病負擔，導致疼痛、病理性骨折 、 神經(jīng)壓迫 及高鈣血癥等 骨相關(guān)事件 ， 而且顯著降低癌癥 預后 ，縮短患者 生存期。目前針對骨轉(zhuǎn)移的 臨床 治療以緩解癥狀為主，缺乏有效的干預措施 以 阻 斷 或逆轉(zhuǎn)腫瘤在骨 組織 中的進展。

腫瘤細胞在遷移并定植于骨組織 的 過程中，需對其 自身 代謝狀態(tài)進行重編程，以適應骨髓這一具有獨特營養(yǎng)與微環(huán)境特征的生態(tài)位。近年來 ，多項研究 揭示 代謝可塑性 可促進 腫瘤 的遠處 轉(zhuǎn)移， 但其 在骨轉(zhuǎn)移中的 作用、 機制 以及 潛在轉(zhuǎn)化價值 并 不明了 。 骨髓脂肪細胞是骨髓腔重要的組成成分，調(diào)控骨微環(huán)境的 脂 代謝。 鑒于 脂代謝與腫瘤細胞的生存、 繁殖 及耐藥 性 密切相關(guān)，闡明腫瘤細胞如何利用脂代謝以適應骨環(huán)境，對于 探索 骨轉(zhuǎn)移 新的治療靶點 和 開發(fā)有效干預策略具有重要意義。

2025 年 5 月 21 日 ，美國德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心馬莉教授 團隊 聯(lián)合上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院孟通教授團隊 在Science Translational Medicine上發(fā)表題為In vivoCRISPR activation screen identifies acyl-CoA binding protein as a driver of bone metastasis的 研究 文章， 通過體內(nèi) CRISPR 激活篩選，鑒定出脂酰輔酶A結(jié)合蛋白（ACBP）是促進癌癥骨轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動因子。ACBP通過結(jié)合中長鏈脂肪酰基-輔酶A，促進其轉(zhuǎn)運到線粒體的效率，進而增強脂肪酸氧化（FAO）。這不僅為腫瘤細胞提供了能量，也 增強 了腫瘤細胞對脂質(zhì)過氧化與鐵死亡（ ferroptosis ）的抵抗 力 。

研究 團隊 首先 構(gòu)建了 基于 CRISPR 激活 （ CRISPRa ）和 正向選擇 的 篩選系統(tǒng)，在無骨轉(zhuǎn)移能力的肺癌細胞系中激活內(nèi)源基因 表達 ， 通過心室注射正向篩選腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn) DBI/ACBP （ diazepam binding inhibitor, 又名 acyl-CoA binding protein ） 是 驅(qū)動 骨轉(zhuǎn)移的重要分子。體內(nèi)轉(zhuǎn)移實驗發(fā)現(xiàn) ， 在肺癌和乳腺癌細胞中過表達 ACBP 可顯著增強 骨 轉(zhuǎn)移能力， 而 在高骨轉(zhuǎn)移的細胞系 中 敲除 ACBP 能 阻斷癌細胞的骨定植 。在轉(zhuǎn)移實驗中， 通過 比較野生型 ACBP 和 對中長鏈脂肪酰基 - 輔酶 A 結(jié)合親和力缺失的 ACBP 突變體（ Y32A ）， 證實 ACBP 對骨轉(zhuǎn)移的 促 進 功能依賴 于 其與脂酰輔酶 A 的相互作用。機制 實驗 表明 ，在 富 含 油酸等 長鏈脂肪酸的微環(huán)境中 ，高表達 ACBP 可顯著增強 癌細胞 脂肪酸氧化 (FAO) ，增加 ATP 、 NAD P H 和 GSH 的生成，降低活性氧 （ ROS ） 水平 ，抑制脂質(zhì)過氧化和鐵死亡 ，從而 促進 腫瘤細胞的 骨 轉(zhuǎn)移 能力 。 研究團隊基于臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)， 相 比于 原位 腫 瘤組織，骨轉(zhuǎn)移 病灶的 ACBP 蛋白表達水平 顯著上調(diào) 。此外， ACBP 的高 表達 還 與代謝信號通路激活及不良預后 密切 相關(guān)。在動物 模型 中，敲低 CPT1 （一種 對脂肪酸氧化 具有重要調(diào)控作用 的線粒體酶 ） 可 逆轉(zhuǎn) ACBP 過表達 對 骨轉(zhuǎn)移 的促進作用。令人興奮的是， 在肺癌和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的 小鼠 模型中， 使用 FAO 抑制劑 （ e tomoxir ） 和鐵死亡誘導劑（ IKE ）均能 顯著抑制骨轉(zhuǎn)移 。這項研究不僅在技術(shù)上展示了體內(nèi)CRISPRa篩選的新用途，更在生物學上揭示了腫瘤細胞如何通過脂代謝重編程適應骨微環(huán)境，并確立了ACBP在骨轉(zhuǎn)移過程中的核心調(diào)控作用，為骨轉(zhuǎn)移治療提供了靶向FAO或誘導鐵死亡的治療策略。

工作模式圖

本研究的第一作者為德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心的滕鴻琦和杭慶雷，通訊作者為 MD 安德森癌癥中心的馬莉教授。該研究得到了 MD 安德森癌癥中心的甘波誼教授團隊和趙地教授團隊的支持。

馬莉教授 實驗室 目前 正在招聘博士后，研究癌癥轉(zhuǎn)移、免疫反應以及免疫治療應答機制。自 2010 年成立以來，實驗室在多個方向取得了重要進展，相關(guān)研究發(fā)表于 Nature Medicine 、 Nature Genetics 、 Nature Metabolism 、 NCB 、 NC 等期刊。近期工作包括骨轉(zhuǎn)移機制的新發(fā)現(xiàn)（ NC 2024 ； STM 2025 ）以及肝再生過程中的免疫 調(diào)控和 代謝 調(diào)控 （ Nature Metabolism 2024 ）。研究成果被廣泛引用，在 Google Scholar 上引用數(shù)超過 18,000 次。 馬莉教授 非常重視人才培養(yǎng)：已有七位博士后 成 為獨立 PI 并獲得了自己的經(jīng)費；其中多位以通訊作者身份發(fā)表了高水平研究論文。 崗位詳情 和要求 見： https://jobs.mdanderson.org/search/jobdetails/postdoctoral-fellow---cancer-metastasis-and-immunotherapy/b4a6b4dc-29e6-48e9-9428-563fd4187bd4 符合條件者請投遞簡歷。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發(fā)至 ）：

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原文鏈接：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.ado7225

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