2025年5月30日至6月3日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會將在美國芝加哥及線上同步舉行。作為全球規模最大的臨床腫瘤學會議之一，ASCO年會是眾多生物醫藥公司發布最新臨床研究成果的重要平臺。昨日，大會已正式公布會議摘要，本文將聚焦小分子藥物領域，梳理其中的最新研究進展。

圖片來源：123RF

超90%“癌癥之王”患者腫瘤縮小！小分子組合最新臨床結果亮眼

Verastem Oncology公布了1/2期臨床試驗RAMP 205的最新積極安全性與療效數據。該試驗旨在評估小分子抑制劑avutometinib與defactinib，以及吉西他濱（gemcitabine）和白蛋白結合型紫杉醇（nab-paclitaxel）構成的組合療法，一線治療轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者的效果。截至2025年4月25日，劑量水平1隊列患者的客觀緩解率（ORR）達到83%，該劑量被選定為2期臨床試驗推薦劑量（RP2D）。

截至2025年4月25日，共有60名患者（每個隊列12名）分別接受了五種不同給藥方案的治療。其中劑量水平1隊列展現出最高的緩解率。在所有五個劑量隊列中，92%（48/52）可評估療效的患者出現腫瘤縮小。在劑量水平1隊列的12名患者中，10名患者獲得了部分緩解，其中8例為已確認，另2例尚未確認且仍在治療中。鑒于這些顯著且一致的療效數據，該公司已選擇劑量水平1為RP2D，目前正在以該劑量繼續招募最多29名患者。

Avutometinib是一種RAF/MEK抑制劑，它能夠誘導MEK與ARAF、BRAF和CRAF形成非活性復合物，可能通過最大程度地抑制RAS信號通路產生更全面和持久的抗腫瘤反應。Defactinib是一款FAK抑制劑。這兩款藥物構成的組合療法在今年5月8日獲得FDA的批準，用于治療復發性低級別漿液性卵巢癌成年患者，這些患者曾接受過系統性治療并且其腫瘤攜帶KRAS突變。

突破性menin抑制劑達1b/2期臨床終點，新藥申請遞交在即

Kura Oncology與Kyowa Kirin宣布，其在研口服Menin抑制劑ziftomenib在1b/2期KOMET-001臨床試驗中取得積極結果，并計劃基于此數據于今年第二季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。新聞稿指出，ziftomenib是獲得FDA突破性療法認定用于治療復發或難治性（R/R）NPM1突變型急性髓系白血病（AML）的首款在研藥物。

臨床數據顯示，ziftomenib在試驗中達成主要終點——完全緩解（CR）或部分血液學恢復的完全緩解（CRh）。在1b/2期試驗患者中，CR/CRh率為25%（28/112；95% CI：17–34），總緩解率為35%（39/112；95% CI：26–44）。在2期試驗部分患者中，CR/CRh率為23%（21/92；95% CI：15–33）。治療耐受性良好，僅引發有限的骨髓抑制，因藥物相關不良事件導致停藥的比例為3%。

Ziftomenib是一種靶向menin與KMT2A/MLL蛋白復合體相互作用的候選藥物，旨在治療攜帶NPM1突變的AML患者。NPM1突變是最常見的AML變異之一，約占全部病例的30%。

羅氏突破性劑組合療法顯著延長晚期癌癥生存期

羅氏（Roche）公布其INAVO120臨床3期研究的最新總生存期（OS）結果。該研究評估其口服小分子療法Itovebi（inavolisib）與CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）和氟維司群（fulvestrant）聯用，治療腫瘤攜帶PIK3CA突變、激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌成年患者，這些患者在接受輔助內分泌治療時或完成輔助內分泌治療后疾病復發。

截至2024年11月15日，中位隨訪時間為34.2個月。Itovebi組合療法組患者的中位OS為34.0個月（95% CI：28.4-44.8），安慰劑組的中位OS為27.0個月（95% CI：22.8-38.7），兩組數據具統計學差異（p=0.0190），且各關鍵亞組的OS獲益一致。此外，Itovebi組合療法組患者在6、12、18、24和30個月的生存率分別為96.8%、87.0%、74.3%、65.8%和56.5%，安慰劑組則分別為90.1%、76.7%、67.2%、56.3%和46.3%。Itovebi組合療法組與安慰劑組患者的客觀緩解率分別為62.7%（95% CI：54.8-70.2）和28.0%（95% CI：21.3-35.6），差異具統計學意義（p<0.0001）。

Itovebi是一種口服療法，具有高度的體外PI3Kα抑制效力和選擇性，能夠特異性觸發PI3Kα蛋白突變體的分解。通過這種獨特的雙重作用機制，Itovebi可能為HR陽性/HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潛在改善的結局。它曾經獲得美國FDA授予的突破性療法認定。

小分子聯合療法顯著延長癌癥患者生命！已遞交監管申請

Jazz Pharmaceuticals公布IMforte臨床3期試驗的總生存期結果，該試驗評估Zepzelca（lurbinectedin）與PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab）聯合作為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者（≥18歲）一線維持療法的效果。根據此積極結果，該公司已向美國FDA提交了Zepzelca組合療法用于此類患者群體的監管申請。

分析顯示，在中位隨訪15.0個月時，與Tecentriq單藥相較，接受Zepzelca與Tecentriq聯合療法患者的死亡風險降低了27%（HR=0.73，95% CI：0.57-0.95，P=0.0174）。接受Zepzelca組合療法治療患者的中位總生存期為13.2個月，而活性對照組患者的中位總生存期為10.6個月。

Zepzelca又名PM1183，是一種烷基化藥物，可結合DNA內的鳥嘌呤堿基。這觸發了一系列級聯反應，可影響DNA結合蛋白（包括一些轉錄因子）的活性，以及DNA修復通路，從而導致細胞周期的破壞和最終的細胞死亡。該療法在2020年6月獲美國FDA加速批準上市，用于治療接受鉑類藥物化療時或化療后疾病進展的轉移性小細胞肺癌成人患者。PD-L1抑制劑Tecentriq已經在美國，歐盟等國家獲得批準，可以單獨使用，也可以與靶向療法或化療聯合使用，用于治療多種癌癥類型。

肺癌突破性小分子療法達主要終點，即將遞交上市申請

大鵬藥品工業株式會社（Taiho Pharmaceutical）、Taiho Oncology和Cullinan Therapeutics宣布，其在研療法zipalertinib作為單藥，在治療攜帶表皮生長因子受體（

EGFR

EGFR

分析顯示，在中位隨訪9.3個月時，在總療效人群（n=176）中，確認的客觀緩解率為35%，中位緩解持續時間（mDOR）為8.8個月。在之前僅接受過鉑類化療的患者中（n=125），ORR為40%，mDOR為8.8個月。而在接受過化療和EGFR/MET靶向抗體amivantamab治療（未添加其他ex20ins靶向治療）的患者（n=30）中，ORR為30%，mDOR為14.7個月。在接受過化療和amivantamab治療（聯合或不聯合其他ex20ins靶向治療）的患者（n=51）中，ORR為24%，mDOR為8.5個月。在腦轉移患者（n=68）中，ORR則為31%，mDOR為8.3個月。

Zipalertinib是一款靶向EGFR激活性突變體的口服小分子抑制劑。它能夠抑制攜帶外顯子20插入突變的EGFR變體，同時避免對野生型EGFR的抑制。Zipalertinib旨在作為下一代不可逆EGFR抑制劑，用于治療特定基因亞型的NSCLC患者。它已獲得FDA授予的突破性療法認定。

參考資料：

[1] Verastem Oncology Announces Positive Updated Results from RAMP 205 Evaluating Avutometinib Plus Defactinib in Combination with Standard-of-Care Chemotherapy in Frontline Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved May 23, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20250522753974/en/Verastem-Oncology-Announces-Positive-Updated-Results-from-RAMP-205-Evaluating-Avutometinib-Plus-Defactinib-in-Combination-with-Standard-of-Care-Chemotherapy-in-Frontline-Metastatic-Pancreatic-Ductal-Adenocarcinoma

[2] Kura Oncology and Kyowa Kirin Announce Pivotal Monotherapy Data for Ziftomenib in Oral Presentation at the 2025 ASCO Annual Meeting. Retrieved May 23, 2025, from https://ir.kuraoncology.com/news-releases/news-release-details/kura-oncology-and-kyowa-kirin-announce-pivotal-monotherapy-data

[3] Ziftomenib in relapsed/refractory (R/R) NPM1-mutant acute myeloid leukemia (AML): Phase 1b/2 clinical activity and safety results from the pivotal KOMET-001 study. Retrieved May 23, 2025, from https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/244205

[4] INAVO120: Phase III trial final overall survival (OS) analysis of first-line inavolisib (INAVO)/placebo (PBO) + palbociclib (PALBO) + fulvestrant (FULV) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–), endocrine-resistant advanced breast cancer (aBC). Retrieved May 23, 2025 from https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/244382

[5] Lurbinectedin (lurbi) + atezolizumab (atezo) as first-line (1L) maintenance treatment (tx) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): Primary results of the phase 3 IMforte trial. Retrieved May 23, 2025 from https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/243670

[6] Cullinan Therapeutics, Taiho Pharmaceutical, and Taiho Oncology to Present Positive Results from Pivotal Phase 2b REZILIENT1 Trial of Zipalertinib at ASCO 2025. Retrieved May 23, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/05/22/3087169/0/en/Cullinan-Therapeutics-Taiho-Pharmaceutical-and-Taiho-Oncology-to-Present-Positive-Results-from-Pivotal-Phase-2b-REZILIENT1-Trial-of-Zipalertinib-at-ASCO-2025.html

[7] Cullinan Therapeutics Provides Corporate Update and Reports First Quarter 2025 Financial Results. Retrieved May 23, 2025 from https://investors.cullinantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/cullinan-therapeutics-provides-corporate-update-and-reports-3

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