本文轉載自公眾號“環球科學”（id：huanqiukexue）

圖片來源：Unsplash

撰文｜clefable

審校｜不周

這個世界上有一群極其稀有的人，他們用生命在測試人類壽命的極限，我們通常將他們稱為“超級老人”。4月30日，在世最長壽的人、巴西修女伊娜·卡納巴羅·盧卡斯（Inah Canabarro Lucas）去世，享年116歲。在盧卡斯之前，在世最長壽的老人依次是出生于美國的西班牙人瑪麗亞·布蘭尼亞斯（María Branyas）和日本女子糸岡富子（Tomiko Itooka），她們均在2024年離世。糸岡富子終年116歲，布蘭尼亞斯壽命更長，為117歲168天。如今，在世最長壽的人的頭銜已屬于現年115歲的英國薩里居民埃塞爾·卡特勒姆（Ethel Caterham）。

相比于因意外、疾病和疫情走到生命終點的人，這些超級老人不僅“躲過”了1918年的大流感和兩次世界大戰，并輕而易舉就戰勝了新冠病毒。根據吉尼斯世界紀錄，已知年齡最大的新冠幸存者是安德烈修女（Sister André），她在即將年滿117歲之際，幾乎沒有任何并發癥就戰勝了病毒，其最終在118歲時離世。布蘭尼亞斯則是在113歲時（2020年）感染了新冠病毒，僅出現輕微癥狀后就迅速康復。

年齡117歲，頭腦很清醒???

為何這些超級老人會如此長壽？安德烈修女的經驗是每天喝點葡萄酒，吃點巧克力。糸岡富子則是在80多歲仍然堅持徒步旅行，吃香蕉，以及喝日本的一種乳制品飲料可爾必思。布蘭尼亞斯會將自己的長壽歸功于“運氣和良好的基因”，以及“與家人朋友建立良好的聯系、與自然接觸、保持情緒穩定、無憂無悔、積極向上，以及遠離有害的人”。

今年2月25日，西班牙巴塞羅那大學的遺傳學教授、衰老領域的專家馬內爾·埃斯特勒（Manel Esteller）的研究團隊在預印本平臺bioRxiv上發表了一篇論文。在論文中，他們將稱為布蘭尼亞斯非凡人類。在去世前，布蘭尼亞斯一直生活在西班牙的加泰羅尼亞。當地女性的預期壽命為86歲，布蘭尼亞斯比她們平均高出了30歲，而其遭受的疾病主要是關節痛和聽力損失，且一直到生命盡頭，她幾乎都保持著清醒的頭腦。埃斯特勒等人發現，布蘭尼亞斯一直堅持地中海飲食，每天喝三杯酸奶等生活習慣，這些可能都極大地避免了她的壽命縮減和精神衰退。

加泰羅尼亞超級百歲老人瑪麗亞·布拉尼亞斯于2024年3月4日年滿117歲，她正在吹滅蛋糕上的蠟燭丨維基百科????????????

這個研究團隊在布蘭尼亞斯116歲74天時，收集了她的全外周血樣本、唾液、尿液和糞便樣本，并進行了全面的多組學分析，包括基因組、代謝組、蛋白質組和微生物組等。通過對比超級老人與非超級老人群體的數據，他們獲得了一個令人驚訝的結論：極高的年齡和糟糕的健康狀況，可能沒有內在聯系。

因變異而強大的基因組

在最基礎的染色體和基因組數據上，由于采樣時布蘭尼亞斯已經116歲了，可想而知，她染色體末端的端粒已經嚴重損耗——每次細胞復制，端粒都會縮短，不過她的健康狀況良好。研究人員由此認為，在布蘭尼亞斯體內，端粒損耗更像是一個染色體衰老時鐘，而不是像普通人一樣，預示著可能會患上衰老相關的疾病，例如神經退行性疾病或糖尿病等。

為了找到布蘭尼亞斯體內顯示其超長壽命的罕見遺傳變異，研究人員對其進行了全基因組測序，并與75名生活伊比利亞半島的女性的基因組進行了比較。伊比利亞半島包括西班牙、葡萄牙等國家，這里的女性的平均預期壽命一直位于歐盟前列。他們在布蘭尼亞斯的基因組中找到7個或獨屬于她的純合子變異（一個基因的兩個副本都發生了變異）。這些變異共影響16個蛋白質編碼基因和3個非編碼基因，它們可能增強了布蘭尼亞斯的免疫功能，并幫助在她老年時保有健康的大腦和清晰的認知，且幫助她維持肺功能的穩定。

染色體丨Unsplash

研究人員進一步探索了其基因組中的其他變異，發現了超過9.1萬個值得關注的變異（Variants of interest，VOI），受到這些變異影響的基因超過了2.5萬個。研究顯示，布蘭尼亞斯之所以能擁有超長壽命，可以健康地衰老，是由于其體內的遺傳變異獨特且罕見。這些基因變異構成了一個罕見的組合，同時針對其體內的多個生物學過程，包括免疫、心臟保護、大腦活動和線粒體代謝等，共同促成了這個老人擁有非凡的壽命。

例如，在布蘭尼亞斯的免疫系統中，一些VOI會影響高表達的、具有多功能的基因。這些基因對控制感染、自身免疫調節，以及潛在的癌癥監測至關重要。另一方面，她體內許多與線粒體功能相關的基因也存在罕見變異，它們影響著線粒體的氧化磷酸化，對能量的產生、衰老和長壽至關重要。

研究人員單獨測量了布蘭尼亞斯的線粒體膜電位和超氧化物離子水平，發現相關的數值甚至高于年輕女性。這顯示了她的線粒體功能可能沒有隨衰老而退化，反而是非常強勁的。除此之外，還有一些基因變異和心臟功能、脂質代謝和神經保護有關。除此之外，研究人員還發現了其體內一個和DNA損傷修復相關的基因發生了變異，使其更易修復DNA的損傷。

在衰老研究中，不可忽視的是生理上的衰老。在研究中，研究人員通過多種不同的基于DNA 甲基化的年齡算法，計算了布蘭尼亞斯的生物學年齡，獲得了相似的結論：她的遺傳基因使得她的細胞“感覺”或“表現”得很像年輕細胞，生物學年齡與百歲老人相當，也就是比其實際年齡年輕了17歲。

圖片中從左到右，依次是布蘭尼亞斯接受的所有組學研究的示意圖；布蘭尼亞斯的基因組中，有助于免疫功能、心血管健康、神經保護，新陳代謝和DNA動力學的基因變異；和線粒體功能相關的線粒體基因變異和基因組變異丨論文

值得注意的是，很多研究發現，人類基因組中一些高度重復序列存在DNA甲基化，可以抑制這些序列的活動，避免對正常基因的功能進行干擾。然而，衰老會導致這些DNA甲基化的丟失，進而造成人基因組的混亂和人整體的衰老。研究人員也仔細研究了布蘭尼亞斯基因組中的3個重復序列家族，分別是LINE-1、ALU 和 ERV。有趣的是，他們發現，布蘭尼亞斯這些序列的甲基化程度甚至比大多數年輕人都更高。研究人員認為，這是一個重要線索，或可以解釋這位超級老人長得驚人的壽命。

代謝和免疫上的變化???

在分析布蘭尼亞斯的代謝組學時，研究人員又發現了一個有趣的現象：在這位超級老人體內，有很多顯示其健康和長壽的代謝物和生物分子，但與此同時，也有一些生物標志物標志著她的生命即將走到盡頭。在膽固醇代謝方面，布蘭尼亞斯非常健康，她“壞”膽固醇（極低密度脂蛋白膽固醇）水平很低，而“好”膽固醇（高密度脂蛋白）水平非常高。相關的脂質生物標志物、與心血管風險相關的代謝物，也顯示她具有高效、健康的脂質代謝，心血管健康狀況極佳，且身體內的炎癥水平非常低。布蘭尼亞斯體內也有一些能顯示其實際年齡和高死亡風險的標志物，例如其體內甘氨酸、組氨酸等多種氨基酸的水平很低，且有高濃度的乳酸和肌酐。

研究人員發現，這位老人具有很高的血清淀粉樣蛋白A-1 (SAA1)，而這種蛋白質通常與神經退行性疾病有關。但由于其沒有患病跡象，研究人員于是研究了布蘭尼亞斯的腸道菌群是否發揮了積極作用。研究顯示，相比于445 名年齡在61～91 歲之間的參與者，布蘭尼亞斯腸道中的雙歧桿菌的數量明顯增加，而一些促炎的細菌例如梭菌屬細菌的水平降低。這表明布蘭尼亞斯擁有一個健康的微生物組，與嬰兒的腸道微生物組相似，較好地避免她出現與衰老相關的炎癥。

布拉尼亞斯每天會吃3杯酸奶，這或和她腸道的健康有關丨Unsplash

在免疫方面，布蘭尼亞斯與其他的超級老人有一些相似的特征。一般來說，年輕人體內的調節性T細胞和初級T細胞的比例較高。但在包括布蘭尼亞斯在內的超級老人中，這些細胞群減少，而效應T細胞和記憶T細胞會增多，特別是細胞毒性T細胞。正如研究人員在論文中所言，在擁有極長壽命的人體內，可能同時存在兩組截然相反的特征。一方面是顯示其高齡的生物標志物，例如端粒縮短、B細胞群老化等

，但另一方面，她們擁有健康的表觀遺傳學特征和功能性組織、高效的脂質代謝、抗炎的腸道微生物組等。所有這些都表明，衰老和疾病在某些條件下可以相互脫鉤，并不是密不可分。

不過對于我們普通人來說，活到人類的預期壽命也算是一種勝利。據去年10月一項發表于《自然·衰老》（Nature Aging）的論文，本世紀人類預期壽命不太可能出現顯著飛躍。這項研究回顧了1990年至2019年間，在那些壽命較長的國家中預期壽命在增長方面取得的進步。結果表明，雖然平均預期壽命有所提高，但最大壽命卻沒有變化，人們取得的顯著成就主要是減少了早逝，讓更多的人可以活到老年。

參考文獻

[1]https://hsph.harvard.edu/news/life-expectancy-may-be-reaching-upper-limits-for-now/

（https://www.supercentenarian.com/records.html）

[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.02.24.639740v1.full.pdf

[3]https://www.washingtonpost.com/world/2024/08/21/worlds-oldest-person-maria-branyas-morera-dead-117/

[4]https://www.theguardian.com/world/2025/mar/13/supercentenarian-aging-genes-study

[5]https://www.nytimes.com/2025/01/04/world/asia/oldest-person-dies-japan.html

[6]https://www.nytimes.com/2023/01/18/world/europe/sister-andre-worlds-oldest-person-118-france.html

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